ACE-031: BLOKERY MIOSTATYNY A BEZPIECZEŃSTWO PROSTATY

Wydrukuj ten artykuł

Słowa kluczowe: ACE-031, prostata, miostatyna, GDF-8, receptor aktywiny ActRIIB, aktywina, insulina, somatotropina, FGF, TGF-beta, TNF-alfa, IGF-1, steroidy anaboliczno-androgenne, receptory androgenowe, SERM, SARM, DHT, testosteron.

Kilka dni temu zadzwonił do mnie kolega, mocno podekscytowany wczytaną w prasie branżowej informacją o pozytywnych wynikach badań klinicznych nad ACE-031 – lekiem blokującym miostatynę. Miostatyna to hormon tkankowy, hamujący rozwój mięśni, zaś blokery miostatyny – siłą rzeczy – środki wspomagające ich wzrost, czyli anaboliki.
Dla faceta dobiegającego 40-tki, jak mój kumpel, zafascynowanego sportami siłowymi, rozwój sylwetki powinien korespondować z walorami zdrowotnymi aktywności ruchowej. Poważnego człowieka w tym wieku nie ‘kręci’ już wielki baniak za każdą cenę. Ostrożnie podchodzi np. do dawkowania sterydów; bo co z tego, że te powiększają bicepsy, skoro też jednocześnie – prostatę. Ani GH, ani IGF-1, też nie są tutaj bezpieczne, bo oba te hormony wnoszą swój udział w dysfunkcje gruczołu krokowego. O insulinie nie warto nawet wspominać, bo od tej to organizm 40-tolatka może dostać wręcz ‘kociokwiku’.
Ekscytacja kolegi wynikała więc głównie z tego, że – jak uważał – blokery miostatyny powinny pozostawać obojętne względem prostaty. Takie miały być też selektywne modulatory receptora androgenowego (SARM), ale – póki co – doświadczenia kliniczne z Ostarine (pierwszy lek z tej grupy, bliski rejestracji) pokazują, że jednak tak nie jest. Może więc – wzdychał do słuchawki – zanim udoskonalą SARMy, wcześniej pojawią się na rynku skuteczne blokery miostatyny, którymi starsi panowie będą mogli wspomagać swoje muskuły bez obawy o ‘kondycję’ prostaty.
Ośmieliłem się wyrazić w tym względzie swoje wątpliwości, co stało się przyczynkiem do ożywienia dyskusji i inspiracją do skreślenia kilku słów wyjaśnienia dla reszty kolegów, odwiedzających moją stronę…

Anaboliki

W powszechnym rozumieniu – anaboliki to środki stymulujące produkcję (anabolizm) białek. Słowo ‘anaboliki’ nabrało negatywnych konotacji w związku z wykorzystaniem ich w sporcie, w nielegalnej praktyce dopingowej. Anaboliki rozwijają mięśnie i poprawiają obraz krwi, w związku z czym, bywają nadużywane w dyscyplinach siłowych, szybkościowych i wytrzymałościowych. Ale anaboliki to jednocześnie cenna grupa leków, przynoszących poprawę zdrowia w różnych chorobach, przebiegających z deficytem białek. Chociaż białka utożsamiamy najczęściej z masą mięśniową, to przecież te molekuły biologiczne stanowią też podstawę składu reszty naszego ciała – np. krwi, narządów wewnętrznych czy kości. Dlatego anaboliki znajdują zastosowanie zarówno w leczeniu związanego z wiekiem deficytu tkanki mięśniowej, jak też w przypadku ogólnego niedożywienia, jadłowstrętu psychicznego, niskiej wagi i niskorosłości dzieci, rekonwalescencji po unieruchomieniu, chorobach wyniszczeniowych, rozległych poparzeniach i zabiegach chirurgicznych. Również w przypadku anemii i osteoporozy, czyli niedokrwistości i zrzeszotnienia kości. Zawsze podejmowano też bardziej lub mniej udane próby leczenia nimi miopatii, szczególnie ciężkich postaci, przebiegających z rabdomiolizą – rozpadem włókien mięśniowych. Mowa tutaj zarówno o chorobach mięśniowych o podłożu genetycznym, jak też miopatiach toksycznych, wywołanych stosowaniem środków uzależniających (alkohol, heroina) lub leków przeciwzapalnych, pochodnych kortyzolu, czy leków przeciwcholesterolowych – statyn i fibratów (Środków niebezpiecznych dla mięśni jest oczywiście dużo więcej, ale pomińmy na razie ten temat…) Chociaż więc anaboliki uznawane są za leki o drugorzędnym znaczeniu terapeutycznym, to jednak – czasami – mogą awansować do rangi środków ratujących życie. Albowiem – w przypadkach krańcowego wyniszczenia i niedożywienia (np. jadłowstręt psychiczny) – śmierć następuje na skutek nadmiernej utraty białek, kiedy brakuje już białek enzymatycznych, katalizujących procesy życiowe. Natomiast, przy miopatiach toksycznych, przebiegających z rabdomiolizą, uwalniana z mięśni mioglobina prowadzi do ostrej, zagrażającej życiu niewydolności nerek.

Sterydy anaboliczne

Naturalnymi kandydatami na skuteczne anaboliki były zawsze – oczywiście – hormony anaboliczne, zawiadujące gospodarką białkową. Najwcześniej, bo jeszcze w okresie międzywojennym, sięgnięto tutaj do androgenów – męskich hormonów płciowych – a to głównie z uwagi na ich relatywnie prostą budowę i łatwość pozyskiwania. I chociaż testosteron – najważniejszy z androgenów – okazał się skutecznym anabolikiem, ułatwiającym chociażby powrót do zdrowia wyzwolonym więziom niemieckich obozów koncentracyjnych, to jednak bardzo szybko ujawniły się też i jego wady… Ciężko było nim leczyć np. kobiety czy dzieci, bo u tych pierwszych powodował maskulinizację, u drugich zaś przyspieszał dojrzewanie płciowe. Wysokie dawki okazały się też niebezpieczne dla mężczyzn, prowadząc do przerostu prostaty. (W tamtych czasach, w latach 50-tych, cewnikowano wielu radzieckich sztangistów, gdyż przerośnięte stercze blokowało im ujście pęcherza do cewki moczowej.) Leczenie starczego zaniku mięśni okazywało się więc ryzykowne, gdyż mogło przyspieszać dalszy wzrost masy prostaty i tak już zazwyczaj wraz z wiekiem przerośniętej. Niemożliwe było też włączenie testosteronu do terapii osteoporozy czy kacheksji (wyniszczenia) będącej następstwem raka prostaty, co zrozumiałe…
Szybko rozpoczęto więc próby oddzielenia anabolicznej aktywności testosteronu, polegającej na stymulacji syntezy białek, od jego aktywności androgennej, związanej z rozwojem męskich narządów i gruczołów płciowych, takich jak chociażby gruczoł krokowy. Zresztą, prostata stała się tutaj nawet ‘osią’ poszukiwań nowych anabolików… Naukowcy kastrowali szczury i podawali im – albo testosteron, albo różne syntetyczne androgeny, pochodne testosteronu. Po pewnym czasie zwierzęta usypiano i porównywano wagę ich mięśnia dźwigacza odbytu z wagą gruczołu krokowego. Im większa waga mięśnia, a mniejsza prostaty, tym silniejsza aktywność anaboliczna danego związku, czyli korzystniejszy jego wskaźnik (indeks) anaboliczno androgenny. Pierwszy steryd anaboliczny (jak nazwano tę grupę nowych leków) – Dianabol (metandrostenolon) – wprowadziła na rynek farmaceutyczny firma CIBA, w 1956 roku. (Co ciekawe: prace nad tym lekiem inspirował lekarz reprezentacji USA w podnoszeniu ciężarów – John Zigler – poszukujący bezpiecznego środka wyrównującego szanse sztangistów amerykańskich, konkurujących z radzieckimi, ‘sypiącymi’ szkodliwy dla prostaty testosteron.) Później zalecono jednak stosowanie określenia – ‘steroidy anaboliczno-androgenne’ – gdyż nigdy nie udało się w pełni rozdzielić obu tych właściwości syntetycznych androgenów, a jedynie zwiększyć przewagę jednej nad drugą. Wprawdzie leki te wydawały się znacznie lepszymi anabolikami od testosteronu, to jednak daleko im było do ideału… Nie dało się ich stosować w lecznictwie z zachowaniem całkowitego bezpieczeństwa względem dzieci, kobiet i męskiej prostaty.

Część testosteronu wiąże się z błonowymi receptorami androgenowymi (mAR) komórek prostaty i przekazuje do ich jąder sygnał do produkcji tzw. białek proapotycznych, inicjujących apoptozę – samobójczą śmierć komórki.
Druga jego pula wnika jednak do wnętrza komórek, gdzie – na skutek aktywności dwóch enzymów: reduktazy i aromatazy – zostaje przekształcona do dihydrotestosteronu (DHT) i estradiolu (żeńskiego hormonu płciowego). Teraz DHT wiąże wewnątrzkomórkowy receptor androgenowy (iAR), pełniący funkcję czynnika transkrypcyjnego, oddziałującego na geny i pobudzającego je do produkcji białek strukturalnych i sygnałowych. Podobnie działa estradiol, tyle że po związaniu receptora estrogenowego (ER). Białka strukturalne rozbudowują oczywiście masę gruczołu. Natomiast białka sygnałowe to odpowiednie czynniki wzrostu, oddziałujące na receptory błonowe sąsiednich komórek i przekazujące do ich wnętrza sygnały wzrostu i rozmnażania. Pod ich wpływem, komórki prostaty zwiększają swoją liczbę i masę. Dokąd zostaje zachowana równowaga pomiędzy mnożącymi się i wzrastającymi komórkami, a komórkami uśmiercanymi na szlaku apoptozy, dotąd wielkość prostaty pozostaje prawidłowa.
Testosteron podawany przez długi czas w relatywnie wysokich dawkach, w celach anabolicznych, w większej mierze przekształca się do estradiolu i DHT wiążących receptory wewnątrzkomórkowe, w mniejszej zaś wiąże się ze swoimi receptorami błonowymi, co ostatecznie prowadzi do przerostu prostaty. Poszczególne steroidy anaboliczno-androgenne – albo nie są przekształcane przez reduktazę i aromatazę, albo są, ale w efekcie takiej przemiany powstają związki o malej aktywności. Steroidy anaboliczno-androgenne mają jednak tę cechę, że samodzielnie wiążą wewnątrzkomórkowe receptory androgenowe, ze skutkiem podobnym do DHT. Wprawdzie więc słabiej stymulują rozwój prostaty, lecz – jednak…

Hormony peptydowe

Postęp nauki pozwolił w końcu sięgnąć nam też po anaboliczne hormony peptydowe, czyli białkowe. Wcześniej pozyskiwano je jedynie z materiału biologicznego, co ograniczało ich dostępność oraz wpływało na cenę i bezpieczeństwo stosowania. Pomińmy w tym miejscu insulinę, bo to głównie lek przeciwcukrzycowy, jedynie sporadycznie wykorzystywany jako anabolik (w leczeniu miopatii alkoholowych i w dopingu farmakologicznym), a skupmy się na hormonie wzrostu (GH) i insulinopodobnym czynniku wzrostu (IGF-1). (Zaznaczmy tylko, że najnowsze badania szwedzkie dowodzą ewidentnej, dodatniej korelacji, zachodzącej pomiędzy poziomem insuliny a przerostem prostaty – im więcej insuliny, tym większa masa gruczołu.)

Hormon wzrostu, nazywany też somatotropiną, wydawał się – pozornie – nie mieć zbyt wiele wspólnego z męskim układem rozrodczym. Wydawał się więc też dobrym kandydatem na skuteczny i bezpieczny dla prostaty anabolik. Niestety, okazało się, że hormon ten jest jednym z ważnych czynników, zaangażowanych w rozwój gruczołu krokowego. Komórki prostaty zaopatrzone są w jego receptory. Zarówno samodzielnie wpływa on rozrostowo na tkanki prostaty, prawdopodobnie stymulując głównie ich rozmnażanie, jak też za pośrednictwem IGF-u, którego syntezę pobudza w komórkach wątroby, a nie wykluczone, że również w komórkach stercza. Możliwe, że pobudza też tutaj syntezę innych czynników wzrostu, zaangażowanych w rozwój gruczołu krokowego. Wydaje się, że dodatkowo przekazuje genom sygnał do mnożenia wewnątrzkomórkowych receptorów androgenowych, odpowiedzialnych za rozrostową aktywność DHT, jak również aktywuje reduktazę, przekształcającą testosteron w DHT.
Dowiedziono na przykład, że zablokowanie uwalniania GH – antagonistą somatoliberyny (hormonu uwalniającego somatotropinę z przysadki mózgowej) – hamuje wzrost raka prostaty.

Wspominany IGF-1 też okazał się bardzo silnym czynnikiem wzrostowym prostaty. Jak ważnym, nich świadczy fakt, że prostata produkuje nawet specjalne białko enzymatyczne, nazywane antygenem sterczowym (PSA), podtrzymujące (nie wnikając w szczegóły) wysoki poziom aktywności IGF-u. Hormon ten pobudza przede wszystkim proliferację (rozmnażanie) komórek prostaty. Jednocześnie zwiększa też liczbę i aktywność receptorów androgenowych. W tym pierwszym przypadku – pobudza geny do ich produkcji. W tym drugim – pobudza do pracy receptory androgenowe przy nieobecności DHT, wykorzystując tutaj swój własny szlak sygnałowy. Dodatkowo, wspólnie z gonadotropinami, pobudza w jądrach syntezę testosteronu.
Dowiedziono istnienia dodatniej korelacji pomiędzy poziomem IGF-1 a rozmiarem prostaty oraz ryzykiem rozwoju raka stercza. Specjaliści od leczenia schorzeń gruczołu krokowego uważają, że poziom IGF-1 może być wręcz markerem ryzyka zachorowania na raka prostaty. Uważają również, że zatrzymanie wzrostu tego guza – po zastosowaniu antagonisty somatoliberyny – zależne jest głównie od spadku poziomu IGF-u, w konsekwencji zahamowania uwalniania stymulatora jego produkcji – hormonu wzrostu.
W tym miejscu warto może jedynie dodać, że mechanizm działania insuliny jest zbliżony do IGF-u, z czego również i nazwa tego drugiego hormonu – insulinopodobny czynnik wzrostu.

I tak – za jednym zamachem – padły dwie kandydatury do miana skutecznego leku anabolicznego, bezpiecznego dla stercza; ani GH, ani IGF-1 – żaden tu nie pasuje.

Selektywne modulatory

Wiemy już, że nigdy nie udało się – jak dotąd – tak zmodyfikować cząsteczki testosteronu, aby uzyskać ‘kryształowo czysty’ anabolik sterydowy, bez aktywności androgennej, szkodliwej dla prostaty. W pewnym momencie naukowcy zaobserwowali jednak, że ludzkie hormony steroidowe mają swoich naśladowców w świecie roślinnym. Badając stare rośliny lecznicze – zauważyli, że niektóre ich składniki aktywne z grupy polifenoli wiążą receptory naszych hormonów płciowych, zachowując się przy tym – raz jako ich aktywatory (agoniści), raz jako blokery (antagoniści). Przez pewien czas mieliśmy tu nawet do czynienia ze sporym zamieszaniem, gdyż np. często ta sama substancja przez jednych autorów opisywana była jako roślinny estrogen, podczas gdy przez innych – jako antyestrogen. Dzięki wnikliwym badaniom – sprawa się wyjaśniła… Otóż, niektóre takie związki posiadają zdolność aktywowania receptorów estrogenowych w jednych tkankach i jednoczesnego ich blokowania w innych. Badacze podążyli tym tropem i udoskonalili takie molekuły, tworząc nową grupę niezwykle pożytecznych leków hormonalnych, nazywanych selektywnymi modulatorami receptora estrogenowego (SERM). Dlaczego niezwykle pożytecznych…? Na przykład najpopularniejszy SERM – tamoksifen – aktywuje receptory estrogenowe w układzie kostnym, zaś blokuje w gruczole sutkowym, co umożliwia np. leczenie raka piersi bez obawy o zrzeszotnienie kości. Nieco mniej popularny – raloksifen – też aktywuje receptory w kośćcu, a blokuje w sutku i endomerium, co umożliwia np. leczenie osteoporozy bez obawy o rozwój raka piersi i macicy.
Sukcesy SERM zachęciły badaczy do poszukiwania podobnych molekuł niesterydowych, oddziałujących analogicznie na receptory androgenowe. W analogii do SERM – nazwano je SARM – selektywnymi modulatorami receptora androgenowego. SARM, z założenia, miałyby aktywować receptory androgenowe w tkance kostnej i mięśniowej, zaś blokować w tkankach narządów i gruczołów płciowych, w tym – w tkankach prostaty. Widzimy, że prawdziwe SARM mają wyprzedzać przynajmniej o krok ideę ‘czystego anabolika’ – nie tylko stymulować anabolizm białek bez wpływu na prostatę, ale dodatkowo ochraniać jeszcze nasz nieszczęsny gruczoł. Problem w tym, że idei prawdziwego SARM, takiego jak SERM, jak dotąd jeszcze nie zmaterializowano… W fazie badań klinicznych znajduje się obecnie kilka molekuł, zaś w ich fazie końcowej – lek o nazwie handlowej – Ostarine. Ten zachowuje jednak 1/3 aktywności testosteronu względem prostaty, co nie daje mu jakiejś miażdżącej przewagi nad nowszymi steroidami anaboliczno-androgennymi.

W tej grupie leków możemy wiązać pewne nadzieje z selektywnymi modulatorami receptora witaminy D – SVDRM. Jednak prace nad nimi – jako nad bezpiecznymi anabolikami – wciąż leżą jeszcze w powijakach..

Blokery miostatyny

Drugi, alternatywny do SARM, współczesny kierunek poszukiwań skutecznych i nieszkodliwych anabolików opiera się na zupełnie innym założeniu… Tutaj badacze nie skupiają się na udoskonalaniu hormonów anabolicznych, tylko blokowaniu – antyanabolicznych.
Nie chodzi tu jednak o najpopularniejszy hormon sprzyjający rozpadowi białek (kataboliczny) i hamujący ich produkcję (antyanaboliczny) – kortyzol. Ten pełni bowiem w organizmie (nie wnikając w szczegóły) niezwykle doniosłe funkcje, więc zablokowanie jego aktywności – dające wymierny efekt anaboliczny – staje się już jednocześnie, niebezpieczne dla życia. Mowa w tym miejscu o hormonie, którego produkcję kortyzol pobudza – o miostatynie.
Miostatyna to hormon tkankowy, wytwarzany przez tkankę mięśniową. Miostatyna hamuje rozmnażanie niedojrzałych komórek mięśniowych, nazywanych mioblastami lub komórkami satelitarnymi, jak również ich różnicowanie – dojrzewanie i przemianę w komórki dorosłe – miocyty.
Prawdopodobnie hamuje też transfer młodych i sprawnych metabolicznie jąder komórkowych mioblastów do dojrzałych miocytów, co jest niezwykle istotnym elementem anabolizmu białek mięśniowych, gdyż to właśnie jądra komórkowe inicjują procesy anaboliczne. To bowiem jądra zawierają geny, przechowujące przepis na każde białko. Pierwszy etap anabolizmu, przebiegający w jądrach, polega więc na odczytaniu tego przepisu (transkrypcja), a następny, pozajądrowy, na jego przetłumaczeniu i wiązaniu – w zgodzie z instrukcją – poszczególnych aminokwasów w długie łańcuchy białkowe (translacja).
Miostatyna hamuje też anabolizm poprzez ograniczenie aktywności kinazy Akt. Enzym ten, niehamowany miostatyną, aktywuje bowiem receptor androgenowy (w zastępstwie testosteronu) oraz czynnik transkrypcyjny NF-kB, który pobudza geny do produkcji ponad 300-tu białek. Aktywuje też następną kinazę – nijaką mTOR, która pobudza z kolei proces anabolizmu na etapie translacji.

Widzimy więc, że – kiedy zablokujemy miostatynę – anabolizm znacząco przyspieszy. Nic wiec dziwnego, że zaproponowano przynajmniej kilka strategii blokowania aktywności miostatyny i każda z nich doczekała się realizacji. I wprawdzie, każdy z tych pomysłów znajduje się aktualnie w fazie badawczej, to jednak omówienie wszystkich wymagałoby stworzenia odrębnej publikacji. Zajmijmy się więc dzisiaj tylko ACE-031, czyli tym brokerem miostatyny, który – w zgodzie z najnowszymi doniesieniami (wyniki badań klinicznych) – rokuje największe nadzieje na sukces…

ACE-031

Wszyscy zapewne wiemy, że aktywność hormonu zależy od jego receptorów. Receptory to bowiem białka wiążące określone hormony i rozprzestrzeniające ich sygnały po całej komórce. Receptory występują zarówno we wnętrzu komórki, jak też we wnętrzu jej błony komórkowej. W tym drugim przypadku – cześć receptora wystaje poza komórkę. Jest to część wiążąca hormon, wrażliwa na swoiste molekuły sygnałowe, nazywana domeną zewnątrzkomórkową. Z nią to właśnie łączy się hormon lub grupa hormonów, co pobudza przekaz sygnału biegnący do wnętrza komórki, poprzez kolejne części receptora – zakotwiczoną w błonie komórkowej domenę transbłonową i zlokalizowaną we wnętrzu komórki domenę cytozolową. Poprzez interakcje z podobnymi receptorami oddziałują pozytywnie na nasze komórki mięśniowe takie hormony anaboliczne, jak: insulina, somatotropina, IGF, MGF czy IL-15. Natomiast negatywnie – właśnie miostatyna i kilka podobnych hormonów tkankowych, których udział w hamowaniu anabolizmu mięśniowego nie został jeszcze dokładnie poznany. (Hormony steroidowe, takie jak kortyzol czy testosteron, działają na mięśnie – czy to pozytywnie, czy negatywnie – głównie za pośrednictwem receptorów wewnątrzkomórkowych.)
Jakiś czas temu, zupełnie niespodziewanie, odkryto trzeci typ receptora – rozpuszczalny. Rozpuszczalne receptory krążą swobodnie we krwi, w limfie i macierzy zewnątrzkomórkowej, a zbudowane są z samej domeny zewnątrzkomórkowej receptora błonowego. Pełnią niemal taka samą funkcję w odniesieniu do hormonów peptydowych, jak np. globuliny wiążące hormony płciowe (SHBG) w odniesieniu do estrogenów i androgenów – wiążą te hormony i pozbawiają je aktywności. Jednocześnie stanowią jednak ich formę magazynową, z której dany hormon może zostać uwolniony i uaktywniony w razie potrzeby.
Swojego czasu ustalono, że pewien hormon tkankowy – TNF-alfa – jest silnym inicjatorem stanu zapalnego. Następnie zaobserwowano, że wzrost stężenia rozpuszczalnej formy jego receptora związany jest z łagodniejszym przebiegiem zapalenia. Naukowcy wykombinowali, aby stworzyć sztucznie kopie tego receptora i poddać je do organizmu. Uważali, że receptory rozpuszczalne – w tak dużej ilości – zwiążą i pozbawią aktywności większość cząsteczek TNF-alfa, zanim te zdążą zadziałać na receptory błonowe, zlokalizowane w błonach komórek docelowych. Wytworzone receptory sprzęgli z białkiem przeciwciała (immunoglobuliny). A to z tego powodu, że immunoglobuliny łatwo penetrują wszystkie zakamarki ciała, więc możemy mieć pewność, że dowiozą nasze receptory w pożądane miejsce. Druga rzecz – immunoglobuliny wiążą normalnie różne szkodliwe molekuły, nazywane antygenami. Następnie przyłączają tzw. białka dopełniacza, które kierują taki kompleks do komórek żernych, niszczących go na drodze fagocytozy. W tej sytuacji możemy podejrzewać, że kompleks przeciwciała z receptorem i związanym hormonem też ulegnie degradacji, a nie powiększy puli magazynowej hormonu, uwalniającej i aktywującej jego molekuły w późniejszym okresie.
Taka forma rozpuszczalnego receptora TNF-alfa przeszła pomyślnie próby kliniczne i dzisiaj stosowana jest z powodzeniem pod nazwą ‘etanercept’ – jako skuteczny lek w ciężkich chorobach zapalnych, takich jak łuszczyca czy reumatoidalne zapalenie stawów.

Specjaliści z Acceleron Pharma uważali, że – skoro taki zabieg sprawdził się w przypadku TNF-alfa i stanów zapalnych – to powinien też w przypadku miostatyny i anabolizmu białek mięśniowych. ACE-031 to nic innego, jak sprzężony z przeciwciałem rozpuszczalny receptor miostatyny, opatrzony symbolem ActRIIB, który wiąże i dezaktywuje molekuły tego hormonu, zanim te zdążą zadziałać na błonowe receptory ActRIIB, zlokalizowane w błonach komórek mięśniowych.

A co z prostatą…?

Znowu, pozornie wydaje się, że taki mechanizm działania nie może mieć żadnego związku z prostatą. Znowu jednak – to tylko pozory…

W morfologii prostaty wyróżniamy dwie, zasadnicze struktury anatomiczne – zrąb i nabłonek. Zrąb zbudowany jest z komórek tkanki łącznej i mięśniowej, otoczonych białkami macierzy zewnątrzkomórkowej. Wielowarstwowy nabłonek tworzą oczywiście komórki tkanki nabłonkowej. Rozmiary prostaty, tak jak rozmiary każdego gruczołu czy innego narządu, pozostają pod kontrolą dwóch, regulujących się wzajemnie, przeciwstawnych procesów – proliferacji i apoptozy – rozmnażania i obumierania komórek. Dokąd apoptoza równoważy proliferację, dotąd masa prostaty pozostaje prawidłowa. W przeroście gruczołu krokowego mamy do czynienia z sytuacją, w której proliferacja dominuje nad apoptozą.
Zapewne pamiętamy, że największą rolę w rozwoju prostaty odgrywają czynniki wzrostu – hormony tkankowe, często produkowane lokalnie w tkankach stercza, w efekcie ich stymulacji przez DHT. W tkankach stercza zidentyfikowano znaczną liczbę białek sygnałowych, należących do 6-ciu rożnych rodzin czynników wzrostu. Najważniejszą z nich jest rodzina czynników wzrostu wiążących heparynę, nazywana zwyczajowo – FGF – czynnikami wzrostu fibroblastów. FGF pobudzają proliferację i hamują apoptozę komórek tkanek prostaty, szczególnie zaś komórek tkanki nabłonkowej.
Druga, nie mniej ważna dla stercza grupa białek sygnałowych, to transformujące czynniki wzrostu, wraz ze swoim sztandarowym przedstawicielem – transformującym czynnikiem wzrostu beta (TGF-beta). TGF-beta wpływa wzrostowo na tkanki zrębu prostaty: pobudza proliferację ich komórek, ułatwia dojrzewanie komórek tkanki łącznej oraz stymuluje anabolizm białek macierzy zewnątrzkomórkowej, białek kurczliwych komórek mięśniowych oraz białek innych czynników wzrostu. Jednocześnie hamuje jednak proliferację i inicjuje apoptozę komórek tkanki nabłonkowej, gdzie wykazuje antagonizm względem wzrostowej aktywności FGF.

Co jednak ma to wszystko wspólnego z nowym blokerem miostatyny…? Pamiętamy, że ACE-031 jest formą rozpuszczalnego receptora ActRIIB. Rozszyfrujmy w tym miejscu ten skrót: ActRIIB to receptor aktywiny. Natomiast aktywina to też czynnik wzrostu, należący – wspólnie z miostatyną – do rodziny transformujących czynników wzrostu, czyli dokładnie tej samej, z której wywodzi się omawiany wyżej TGF-beta. Miostatyna należy tutaj do podrodziny TGF-ów – czynników wzrostu i różnicowania (GDF-ów) – i opatrywana jest w literaturze naukowej symbolem: GDF-8. Teraz chodzi o to, że receptory dla czynników wzrostowych rodziny TGF-ów nie wiążą selektywnie jednego, konkretnego hormonu, tylko wykazują powinowactwo względem wszystkich krewniaków. Widzimy, że receptory aktywiny wiążą też miostatynę. Mało tego, okazało się, że również – TGF-beta. W związku z tym, możemy mieć pewność, że podany do organizmu ACE-031 pozbawi aktywności i wyeliminuje nie tylko miostatynę, ale dodatkowo – aktywinę i TGF-beta. A jakie to może nieść skutki dla zdrowia prostaty…?
Wydaje się, że aktywina pełni w sterczu funkcję podobną do TGF-beta. Wiemy już, że TGF-beta działa wzrostowo na zrąb prostaty, hamując jednocześnie wzrastanie nabłonka. W łagodnym przeroście gruczołu krokowego powiększeniu ulega głównie masa zrębu, zaś masa nabłonka – jedynie w minimalnym stopniu. Pozornie, dezaktywacja TGF-beta wydaje się więc tutaj korzystna – zmniejszając jego wpływ na zrąb prostaty, zmniejszamy szansę przerostu gruczołu. Skoro nabłonek ma tak znikomy udział w rozwoju przerostu, to wyłączeniem hamującego w pływu TGF-beta na jego rozwój nie musimy się chyba zbytnio przejmować…? Niestety, to całkowicie błędne rozumowanie…
Najprawdopodobniej, w łagodnym przeroście dlatego nie dochodzi do nadmiernego rozwoju nabłonka, że proces ten skutecznie ogranicza właśnie TGF-beta. Jeżeli jednak coś tylko w jego sygnalizacji zaczyna szwankować, nabłonek buja i przerasta tkanki prostaty, co robi się niezwykle niebezpieczne, bo grozi rakiem stercza. Przypomnijmy, że ‘rak’ to nazwa tycząca konkretnie nowotworu rozwiniętego z tkanki nabłonkowej. Prostata przerasta niemal u wszystkich mężczyzny po 50-tce; u jednych szybciej, u drugich wolniej. Jednak jedynie w niewielkim odsetku przypadków rozwija się rak stercza. Wszystko wskazuje na to, że dzieje się to tylko w takiej sytuacji, w której komórki nabłonka prostaty tracą z jakiejś przyczyny zdolność produkcji receptorów dla TGF-beta. We wzrastającym i ekspandującym raku stercza brakuje z reguły tych receptorów, a co najciekawsze – z punktu widzenia dzisiejszych rozważań – brakuje też receptorów ActRIIB. Tak więc – albo aktywina, obok TGF-beta, również bierze udział w hamowaniu wzrostu nabłonka, albo ActRIIB jest głównym receptorem dla TGF-beta w nabłonku prostaty, albo – i jedno, i drugie. Co by nie powiedzieć, jedno wydaje pewne – utrata kontaktu czynników wzrostowych z błonowym receptorem ActRIIB jest wydarzeniem zwrotnym w procesie nowotworowym, przebiegającym w nabłonku gruczołu krokowego. No cóż… – przecież dokładnie widzimy, że takie zerwanie kontaktu zapewni nam dostarczenie do organizmu licznych kopi rozpuszczalnego receptora ActRIIB!

I to była ta właśnie wątpliwość, co do bezpieczeństwa stosowania ACE-031, którą nie omieszkałem podzielić się z moim kolegą.

Be Sociable, Share!
Be Sociable, Share!

Reklama na stronie slawomirambroziak.pl:

biuro@wydawnictwopiktogram.pl
Katarzyna Ambroziak - 601 312 342