Agoniści PPAR delta – kandydaci na nowe anaboliki

Wydrukuj ten artykuł

Autor: Sławomir Ambroziak

Słowa kluczowe: PPAR delta, GW501516, GW0742, PF-879, PGI2, CLA, GLA, ALA, EPA, kwas arachidonowy, kwas linolowy, fosfatydyloseryna, włókna mięśniowe wolnokurczliwe, włókna mięśniowe szybkokurczliwe, masa mięśniowa.

Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (PPAR) odkrył Issemann w 1990 roku, w wątrobie szczura. Należą one do szerokiej grupy receptorów jądrowych (razem np. z receptorami androgenowymi, aktywowanymi przez testosteron, sterydy anaboliczne i SARM-y), które – po przyłączeniu swojego aktywatora – wnikają do jądra komórkowego, gdzie przekształcają się w czynniki transkrypcyjne, pobudzające geny do produkcji rozmaitych białek. Ponieważ, we wczesnej fazie badań, zaobserwowano głównie stymulujący wpływ PPAR na powielanie białek mitochondriów i peroksysomów (organelli komórkowych, gdzie pierwsze prowadzą spalanie wszystkich energetycznych składników pokarmowych, zaś drugie – jedynie długołańcuchowych kwasów tłuszczowych) – dlatego nazwano je tak, jak nazwano.
PPAR podzielono na trzy zasadnicze typy: alfa, beta (obecnie nazywany częściej – delta) i gamma. W dzisiejszych rozważaniach pozostawimy na boku typ pierwszy i trzeci, a skupimy się tylko na drugim, gdyż obciążone wysiłkiem mięśnie produkują 10 i 50 razy więcej receptorów typu delta, niż – odpowiednio – alfa i gamma.

Spalanie tłuszczu i wytrzymałość

Od 2001 roku, kiedy to Olivier wykazał, że podawanie małpom selektywnego agonisty PPAR delta – GW501516 – skutkuje wysokim wzrostem poziomu dobrego cholesterolu HDL, notujemy wzrost zainteresowania tego typu molekułami, jako potencjalnymi lekami w chorobach układu krążenia. (‘Agonista’ – to inaczej – aktywator, zaś ‘selektywny’ – to taki, który aktywuje konkretny typ receptora.) Jednak już znacznie wcześniej donoszono (Greek, 1995), że receptor PPAR delta może być kandydatem na kluczowy regulator metabolizmu kwasów tłuszczowych podczas długotrwałej pracy mięśniowej. W wielu późniejszych badaniach dowiedziono, że koncentracja PPAR delta jest najwyższa właśnie w mięśniach szkieletowych, a szczególnie po wysiłkach fizycznych (Escher – 2001, Son – 2001, Hatakeyama – 2001, Muoio – 2002, Luquet – 2003, Wang Y. X. – 2004, Wang L. – 2009). W 2003 roku Holst, w badaniach na izolowanych komórkach mięśniowych (miocytach), zaobserwował, że selektywny agonista PPAR delta – GW0742 – silnie pobudza geny do produkcji niemal wszystkich białek enzymatycznych i transportowych, zaangażowanych w spalanie kwasów tłuszczowych. O tym, że aktywacja PPAR delta pobudza w mięśniach syntezę takich białek, informowali też wymienieni wyżej – Muoio i Wang, a Luquet obserwował dodatkowo wzrost poziomu białek rozprzęgających (UCP), stymulujących intensywne spalanie kwasów tłuszczowych z rozproszeniem energii termicznej. Natomiast w 2004. Evans wyhodował myszy z dodatkowym genem PPAR delta, wytwarzające znacznie więcej białek tego receptora, które biegały dwukrotnie dłużej od swoich kuzynek niemodyfikowanych genetycznie. Również w tym samym roku przeprowadził swoje słynne doświadczenie Wang, który – podając przez 5 tygodni GW1516 (synonim GW501516) trenowanym myszom – obserwował prawie 70-procentowy wzrost czasu kontynuowania wysiłku w porównaniu ze zwierzętami pozbawionymi podobnego wspomagania. Wang donosił również o wzroście liczby wolnokurczliwych włókien mięśniowych typu I, kształtujących wytrzymałość, u zmutowanych szczurów z samoczynnie aktywującym się receptorem PPAR delta. Jak dowodził w 2008. Narkar – agoniści PPAR delta zwiększają u myszy efektywność treningów wytrzymałościowych i mogą być uznawani za naśladowców (mimetyki) aktywności ruchowej.

W tej sytuacji zapewne nas nie zdziwi, że do agonistów PPAR delta przylgnęła etykietka środków wydolnościowych, postrzeganych przez klinicystów jako nadzieja na leki w terapii otyłości i chorób układu krążenia oraz poprawiające wydolność ludzi starszych lub chorych z ograniczoną ruchomością, zaś przez sportowców – jako środki dopingujące, ułatwiające redukcję tłuszczu i wspomagające rozwój zdolności wysiłkowych w dyscyplinach wytrzymałościowych. Nikt jednak nie myślał o nich, jako o sensu stricto anabolikach, przynajmniej do 2010 lub 2011 roku, kiedy to wyniki swych prac opublikowały odpowiednio panie: Bernardo i Angione. Ja jednak już wcześniej sugerowałem taką możliwość, między innymi w książce „Legalne Anaboliki”, wydanej w 2009., a pozwalały mi na to chociażby przesłanki zawarte w badaniu Luqueta. Zanim więc przejdę do prezentacji zdaje się przełomowych obserwacji Bernardo i Angione, cofnę się do roku 2003 i przebiegnę po kolejnych latach, w których to pojawiały się doniesienia pozwalające wysnuć nieśmiałe jeszcze wtedy sugestie, co do potencjalnie anabolicznych właściwości selektywnych agonistów PPAR delta…

Masa mięśniowa

Luquet wyhodował zmutowane myszy z nadprodukcją białka mięśniowego receptora PPAR delta. Jak się okazało – mięśnie zwierząt, produkujące więcej tych receptorów, charakteryzowały się znacznie większą masą i dwukrotnie wyższą liczbą włókien mięśniowych typu IIA. A to bardzo dobra informacja dla amatorów muskularnej sylwetki, gdyż za rozwój masy mięśniowej odpowiadają właśnie w największej mierze włókna tego typu, do czego jeszcze później powrócę…

Wang również zmutował myszy w 2004 roku, ale w ten sposób, że ich receptor PPAR delta aktywował się samoczynnie (wspominałem już o tym wcześniej). Mięśnie takich zwierząt produkowały znacznie więcej białek kierujących metabolizmem tlenowym – mioglobiny i cytochromów, ale również jednego białka strukturalnego o kluczowym znaczeniu dla aktu skurczu włókienek mięśniowych – troponiny I.

Harrington w doświadczeniu, którego wyniki opublikowano w 2007 roku, podawał myszom albo aktywatory receptorów PPAR alfa, PPAR delta i PPAR gamma, albo nieczynną substancję, badając wpływ takiego postępowania na skład ich ciała. Beztłuszczowa masa ciała, czyli masa mięśniowa, gryzoni otrzymujących selektywnego agonistę PPAR delta (GW0742) była o ponad 28% wyższa od masy zwierząt otrzymujących związek nieaktywny.

Giordano – w swojej pracy z 2009 roku – wykorzystał takie same myszy, jakie hodował Luquet – produkujące więcej białka mięśniowego receptora PPAR delta. Badał – w jaki sposób wpłynie to na przyrost i zagęszczenie jąder komórkowych. Okazało się, że gęstość jąder mięśni produkujących więcej PPAR delta była średnio większa o 14 procent, a podanie tutaj selektywnego agonisty PPAR delta – GW0742 – przyspieszało i potęgowało przyrost liczby jąder o dodatkowe 20 procent. A kto interesuje się fizjologią wysiłku – dobrze wie, że rozwój masy mięśniowej zależy od zagęszczenia jąder, co nazywamy nawet: ‘dominacją jąder miocytów’. Nic w tym dziwnego, bo to jądra inicjują przecież proces anabolizmu białek, wyznaczających rozmiar naszej muskulatury.

Większość prac testujących zależności pomiędzy wysiłkiem fizycznym a mięśniowymi receptorami PPAR delta miało dwa mankamenty – model zwierzęcy i trening typowo wytrzymałościowy. Natomiast Wang w 2009. postanowił przebadać ten problem na ochotnikach, podawanych zarówno typowym wysiłkom wytrzymałościowym, jak też ćwiczeniom interwałowym, czyli podobnym do takich, jakie wykonujemy w celu rozwoju masy mięśniowej. Doświadczeniem tym udowodnił, że – zarówno jeden, jak i drugi rodzaj treningu – w podobnym stopniu stymuluje w mięśniach produkcję receptorów PPAR delta. I chociaż ochotnicy pedałowali tutaj na rowerkach (albo umiarkowanie – 90 minut non stop, albo wielokrotnie, bardzo silnie – po 12 sekund), to jednak możemy stworzyć parabolę i uznać, że receptory PPAR delta potrzebne są też przy adaptacji mięśni do wysiłków rozwijających masę mięśniową. Zresztą, w swojej publikacji ze stycznia 2012 roku, Vincent Chen z Huffines Institute w Sydney stwierdza, że treningi siłowe również zwiększają produkcję PPAR delta w mięśniach szkieletowych, tyle że w mniejszym stopniu, jak wytrzymałościowe.

Dlaczego wyniki pracy Barbary Bernardo z 2010 roku musimy uznać za przełomowe…? Otóż, autorka porównywała tutaj (między innymi, gdyż badanie to miało nieco szerszy zakres) efekty działania na mięśnie myszy selektywnego agonisty PPAR delta (GW501516) i blokera miostatyny (PF-879). Jak donosi: w porównaniu ze zwierzętami otrzymującymi nieczynną substancję, waga beztłuszczowej masy ciała (czyli tkanki mięśniowej) gryzoni z grupy PF-879 wzrosła średnio o ok. 160%, ale waga w grupie GW501516 wzrosła również – co prawda tylko o jakieś 55%, ale to i tak znakomity wynik – znacznie lepszy od uzyskanego dla GW0742 przez Harringtona.
Autorka oceniała tu również wagę kilku poszczególnych grup mięśniowych, co daje bardziej miarodajny obraz anabolicznej aktywności danej substancji, gdyż na wzrost beztłuszczowej wagi ciała ma też wpływ jednoczesna redukcja tkanki tłuszczowej. Analiza tych wszystkich wyników byłaby niezmiernie uciążliwa, wystarczy więc tylko powiedzieć, że oczywiście bloker miostatyny znacząco zwiększał wagę poszczególnych mięśni, ale również i aktywator PPAR delta – chociaż wyraźnie słabszy – był tutaj bardzo skuteczny.
Niezwykle ciekawie rysował się też wpływ obu substancji na anabolizm białek poszczególnych typów włókien szybkokurczliwych – odpowiadających w największym stopniu za rozwój masy mięśniowej. Jest to istotne; do tej pory uważano bowiem, że aktywatory receptorów PPAR delta mają większe znacznie dla adaptacji włókien wolnokurczliwych typu I, odpowiadających głównie za rozwój wytrzymałości, a w znacznie mniejszym wymiarze – masy. Ludzkie włókna szybkokurczliwe dzielimy na dwa zasadnicze typy: IIA i IIX, a u gryzoni wyróżniamy jeszcze typ dodatkowy – IIB. Zanim to ustalono, typ IIX utożsamiano z IIB (bo większość prac w tym zakresie prowadzono małych zwierzętach), więc w starszej nomenklaturze (którą i ja się nieraz posługuję) – IIB jest synonimem IIX. Jak pamiętamy – włókna IIA wnoszą największy udział w kształtowanie masy mięśniowej, podczas gdy IIX – w rozwój szybkości i siły. Barbara Bernardo zaobserwowała natomiast, że – w porównaniu z substancją nieaktywną – zarówno GW501516, jak też PF-879, wyraźnie zwiększają produkcję białek włókien typu IIA a jeszcze silniej IIB (nieobecnych u ludzi), z tym że drugi związek był tutaj skuteczniejszy od pierwszego. Co jednak zaskakujące: produkcja białek włókien IIX (kształtujących szybkość i siłę oraz – w pewnym wymiarze – budujących masę mięśniową ludzi) w grupie PF-879 była niższa, jak w grupie zwierząt otrzymujących substancję nieaktywną, za to GW501516 znacząco nasilał tę produkcję. Widzimy, że wyniki te obalają mit o przydatności selektywnych agonistów PPAR delta jedynie dla kształtowania wytrzymałości.

Praca Alison Angione z 2011 roku wydaje się utwierdzać nas myśleniu o receptorach PPAR delta – jako molekułach silnie zaangażowanych w rozwój masy mięśniowej… Autorka hodowała tutaj zmutowane myszy z uszkodzonym genem kodującym białko PPAR delta, wytwarzające o jakieś 90% mniej receptorów w mięśniach szkieletowych od zwierząt normalnych. Obserwowała, że wokół włókien mięśniowych nie zmutowanych zwierząt, wytwarzających duże ilości PPAR delta, gromadzi się mniej więcej od 45 do 85 procent (w zależności od badanego mięśnia) więcej komórek satelitarnych oraz że zdolność mnożenia się tych komórek jest większa o ok. 100 procent, w porównaniu ze zmutowanymi gryzoniami, z defektem w genie receptora.
Pamiętamy o dominacji jąder miocytów…? I znowu: kto interesuje się tymi zagadnieniami – wie, że włókna mięśniowe pobierają jądra w trakcie regeneracji od komórek satelitarnych. Im więcej więc tych drugich, tym potencjalnie większa masa mięśniowa…
To jednak jeszcze nie koniec… Autorka postanowiła też zbadać, jaki udział mają receptory PPAR delta w procesie regeneracji i budowy tkanki mięśniowej. W tym celu uszkodziła mięśnie myszy miotoksyną jadu kobry – wywołującą podobne zmiany, jak silne stłuczenie lub ciężki trening siłowy. Czternastego dnia po uszkodzeniu – mięśnie zmutowanych myszy zawierały o 30% więcej włókien nie zregenerowanych, a o 20% mniej zregenerowanych, niż mięśnie zwierząt produkujących duże ilości PPAR delta. Dodatkowo okazało się jeszcze, że w regenerujących się mięśniach normalnych zwierząt, z dużą koncentracją PPAR delta, wyższa była też liczba komórek satelitarnych (o ok. 35%) oraz ich ilość w fazie rozmnażania (o ok. 15%), jak również – co ciekawe – wyższy o ponad 100% poziom białek włókien szybkokurczliwych typu IIB.

Widzimy, że wysoka aktywność PPAR delta przekłada się na wzrost tempa regeneracji mięśni i rozwoju tkanki mięśniowej. Z zebranych wyżej informacji jasno wynika, że selektywni agoniści tego receptora, silnie aktywujący PPAR delta, są dobrymi kandydatami na nowe, skuteczne i relatywnie bezpieczne anaboliki.

Bliżej Natury…

Molekuły, o których była wyżej mowa, to wszystko syntetyczni agoniści receptorów PPAR delta. Jednak ich naturalnymi ligandami (wiązaczami), tak jak w przypadku większości receptorów, są występujące w naszym organizmie hormony. W przypadku PPAR delta (również alfa i gamma) – chodzi głównie o hormony nazywane prostaglandynami, powstające w tkankach z dostarczanych z pożywieniem wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. Jak się jednak okazuje: nie tylko produkty wielonienasyconych kwasów tłuszczowych – prostaglandyny, ale również same te kwasy wiążą receptory PPAR. Między innymi, z tego właśnie powodu, Markus Rieck badał w 2008 roku zdolność do aktywacji PPAR delta wykazywaną przez trzy kwasy tłuszczowe – arachidonowy, linolowy i eikozapentaenowy – w porównaniu z syntetycznym, selektywnym agonistą tych receptorów – GW501516. Wprawdzie kwasy tłuszczowe działały znacznie słabiej od syntetyku, ale… działały… Najsilniejszy okazał się tutaj kwas arachidonowy: w stężeniu 20-krotnie większym od GW501516 – aktywował PPAR delta nieco ponad 6-krotnie słabiej. Na drugim miejscu uplasował się kwas eikozapentaenowy, a na trzecim – linolowy: też w 20-krotnie większym stężeniu – aktywowały one PPAR delta mniej więcej odpowiednio słabiej – 9-cio i 10-krotnie. Ale już jeden z hormonów powstających z wielonienasyconych kwasów tłuszczowych – prostaglandyna I2 (PGI2) – okazał się bardzo silnym agonistą PPAR delta: w takim samym stężeniu, jak GW501516 – aktywował te receptory tylko trochę ponad 2-krotnie słabiej. W tym miejscu warto jeszcze dodać, że Bassaganya-Riera dowodził dwukrotnie, w 2004 i 2006 roku, że aktywatorami PPAR delta są również sprzężone izomery kwasu linolowego, znane powszechnie pod nazwą: CLA.

Kwas eikozapentaenowy (EPA) to jeden z kwasów tłuszczowych szeregu omega 3, wstępujący w tłuszczach organizmów morskich i w pozyskiwanych z nich suplementach diety. Kwas arachidonowy jest bardzo słabo rozpowszechniony w żywności, więc organizm pozyskuje go głównie z przemiany kwasu linolowego – bazowego związku szeregu omega 6. Bogatym źródłem kwasu arachidonowego są suplementy fosfatydyloseryny (PS). Natomiast duże ilości kwasu linolowego znajdziemy niemal w każdym oleju roślinnym, poza rzepakowym, kokosowym, palmowym, kakaowym, lnianym i oliwą. Na szczególną uwagę zasługują tutaj oleje: wiesiołkowy i ogórecznikowi, zawierające kwas gamma linolenowy (GLA), łatwo przekształcany do kwasu arachidonowego. Olej lniany obfituje z kolei w kwas alfa linolenowy (ALA), przekształcany w organizmie do kolejnych kwasów szeregu omega 3, w tym – do omawianego wyżej EPA. Wprawdzie trzy wspomniane kwasy tłuszczowe słabo aktywowały PPAR delta, ale powyższe obserwacje prowadzono na izolowanych komórkach, czyli poza organizmem. Musimy wszakże pamiętać, że w naszym organizmie przekształcają się one do prostaglandyn, w tym tak silnie aktywującej PPAR delta – prostaglandyny I2. (Kwas linolowy, poprzez arachidonowy, produkuje PGI2, zaś EPA – PGI3.) Tak więc w organizmie, siła działania tych kwasów – jako agonistów PPAR delta – może być w rzeczywistości dużo większa. I z tego po części mogą wynikać też anaboliczne właściwości kwasów omega 3 i omega 6, opisane szeroko w dwóch artykułach na niniejszej stronie: „Omega 3 – sposób na zdrowie i… sylwetkę” oraz „Omega 6 – tak samo ważne dla zdrowia i sylwetki, jak omega 3”.

Be Sociable, Share!
Be Sociable, Share!

Reklama na stronie slawomirambroziak.pl:

biuro@wydawnictwopiktogram.pl
Katarzyna Ambroziak - 601 312 342