Doustny hormon wzrostu

Wydrukuj ten artykuł

Słowa kluczowe: somatotropina, hormon wzrostu, GH, IGF-1, sekretagogi GH, grelina, grelinomimetyki, testosteron, tkanka tłuszczowa, masa mięśniowa.

Kto przeczytał mój artykuł w jednym z nr. Perfect Body (PB) – „IGF-1: magiczny, anaboliczny posłaniec” – ten zapewne pamięta, że IGF-1 to uniwersalny i najprawdopodobniej najsilniejszy hormon anaboliczny – zatrzymujący białko w mięśniach i powiększający rozmiary muskulatury. Mało tego: IGF-1 pełni funkcję przekaźnika sygnałów od większości hormonów anabolicznych – od somatotropiny, melatoniny oraz żeńskich i męskich hormonów płciowych, takich jak: estradiol, DHEA oraz testosteron i niektóre jego pochodne – steroidy anaboliczno-androgenne. Samodzielnie, bezpośrednio hormony te działają zazwyczaj słabo anabolicznie, pobudzają za to produkcję IGF-u w mięśniach i wątrobie. Co więcej: IGF-1 przetwarza na sygnały anaboliczne informację o dobrym stanie odżywienia – tak samo zresztą, jak insulina. To tej właściwości zawdzięcza właśnie swoją nazwę: insulin-like growth factor (IGF) – ‘insulinopodobny czynnik wzrostu’. I w końcu: odpowiada w największej mierze za anaboliczną odpowiedź mięśni na ciężki trening siłowy. Syntetyczny IGF-1 cieszy się pośród kulturystów nimbem najsilniejszego anaboliku, a niektórzy guru podają, że już jedna kuracja jego preparatem jest zdolna wrzucić 10 kilo czystego mięsa, bez grama fatu. Pilni czytelnicy PB pamiętają zapewne również, że najpotężniejszym aktywatorem produkcji IGF-1 w mięśniach i wątrobie jest somatotropina, czyli inaczej – hormon wzrostu (GH). Tak więc doping z użyciem GH i/lub IGF-1 skutecznie rozwija mięśnie, ma wszakże zasadnicze wady – wysoki koszt, trudną dostępność i upierdliwość stosowania (codzienne iniekcje).
Od pewnego czasu rysują się jednak perspektywy ominięcia przynajmniej tej ostatniej niedogodności. Czy „doustny GH” to tylko mit, czy też realna i skuteczna alternatywa dla wszystkich tych, którzy stronią od bliskiego kontaktu z igłami…? Spróbujmy to dzisiaj ocenić, abstrahując nawet w tym miejscu od sportowców, gdyż hormon wzrostu to również lek ratujący niskorosłe dzieci, podupadających na zdrowiu seniorów oraz ludzi cierpiących na przewlekle choroby wyniszczeniowe.

Skuteczność GH i IGF-1

Aby nie zmuszać Was do grzebania w numerach archiwalnych Perfect Body, przypomnę w tym miejscu kilka faktów, świadczących o skuteczności GH i IGF-u w rozwijaniu masy tkanki mięśniowej…

Zacznijmy może od badania Fryburga z 1994 roku, w którym porównywano efekty anabolicznej aktywności somatotropiny, insuliny i IGF-1 w tkance mięśniowej ludzi otrzymujących zrównoważone porcje aminokwasów. Spośród trzech hormonów, najsilniejszym anabolikiem okazał się ten ostatni.
Już w 1980 roku, Copeland obserwował znamienny wzrost uwalniania IGF-1 12-16 godzin po wysiłku i wyraźną korelację poziomu tego hormonu we krwi z tempem syntezy nowych białek mięśniowych. Znaczna liczba badań jednoznacznie dowodzi, że – w odpowiedzi na trening siłowy – dochodzi do szybkiego i wysokiego wzrostu poziomu IGF-1 w krwiobiegu (Kraemer – 1990, Cohic i Clemmons – 1993, Cappon – 1994, Rubin – 2005, Żebrowska – 2008). Na przykład – w 1999 roku – Bermon obserwował 93-procentowy wzrost stężenia IGF-1 w surowicy krwi ludzi poddanych jednorazowemu wysiłkowi siłowemu.
Równie dobrze udokumentowano fakt wzrostu stężenia IGF-1 w mięśniach szkieletowych, w odpowiedzi na trening siłowy, któremu towarzyszył wzrost masy komórek mięśniowych (Yan – 1993, Yang – 1997, Adams – 2004 i 2007). Np. Adamas, w badaniu z 2004 roku, obserwował największy wzrost ekspresji genu IGF-1 w komórkach mięśniowych i największy wzrost masy tych komórek, w efekcie ciężkich, izometrycznych i koncentrycznych wysiłków siłowych.
Sweeney opisał w 2004 roku swoje badania, w których wprowadzał do mięśni szkieletowych myszy – za pomocą adenowirusów – geny IGF-1. W efekcie tego zabiegu doszło do przyrostu masy mięśniowej gryzoni o 15-30 procent, a produkowany w mięśniach IGF-1 nie przenikał do krwiobiegu i nie podnosił ogólnoustrojowej puli tego hormonu. Barton powtórzył taką samą próbę w 2006 roku; uzyskał 15-procentowy wzrost masy ciała i 14-procentowy progres siły mięśniowej gryzoni, bez zmiany stężenia IGF-1 w moczu. Goldspink wykonał w 2003 roku podobne badanie, tyle że z wykorzystaniem genu MGF-u (jednej z form IGF-u, wytwarzanej przez komórki mięśniowe); masa mięśniowa myszy wzrosła średnio o ok. 25 procent.
Hameed przeprowadził dwa doświadczenia (w 2003 i 2004 roku), w których podawał rekombinowany IGF-1 wolontariuszom trenującym siłowo; każdorazowo odnotowywał wzrost liczby jąder w komórkach mięśniowych oraz wzrost objętości włókien mięśniowych. (Jądra prowadzą anabolizm białek, więc wzrost ich liczby w komórkach mięśniowych świadczy o wzmożeniu procesów anabolicznych.) Doświadczenia te mają o tyle doniosłe znaczenie, że – jak do tej pory – są jedynymi badaniami naukowymi, potwierdzającymi efektywność stosowania rekombinowanego IGF-1 u trenujących siłowo sportowców (wcześniejsze doświadczenia, dowodzące anabolicznego efektu IGF-1 w tkance mięśniowej człowieka, albo prowadzone były na innych modelach badawczych, albo na izolowanych komórkach mięśniowych) i wskazują na wyraźną przewagę tego hormonu nad GH, w odniesieniu do którego podobne badania nie przyniosły spodziewanych rezultatów. Ani bowiem Yarasheski w 1992 i 1993, ani Deyssing w 1993, ani Lange w 2002, ani Berggeren w 2005 roku – nie wykazali, aby podawanie GH zwiększało efekty treningu siłowego – w postaci rozwoju siły i masy mięśniowej. Naukowcy sami dostrzegli tu jawną sprzeczność z praktycznymi doświadczeniami pakerów; sami wywnioskowali, że szkopuł leży w wielkości dawek i czasie stosowania GH oraz jego synergizmie z insuliną i innymi hormonami anabolicznymi, takimi jak T3 i testosteron lub jego pochodne – steroidy anaboliczno-androgenne. Dlatego w ostatnim, lepiej zaprojektowanym badaniu z 2010 roku, Meinhardt uzyskał wysoki wzrost masy komórek mięśniowych oraz wyraźną poprawę wyników w testach sprinterskich u młodych ochotników, którym podawano somatotropinę w połączeniu z testosteronem.

Regulacja wydzielania

Oczywiście, w przypadku GH i syntetyzowanego pod jego wpływem IGF-1, tak jak w przypadku wszystkich hormonów systemowych, chociażby gonadotropiny LH i syntetyzowanego pod jej wpływem testosteronu, istnieje cały system precyzyjnie regulujący produkcję i uwalnianie. Organizm dba w ten sposób, aby hormonu było zawsze tyle, ile w danej chwili potrzeba – ani trochę więcej, ani trochę mniej, bo zarówno nadmiar, jak też niedobór, może sprowadzać przykre konsekwencje metaboliczne i zdrowotne. Aż do 1999 roku, naukowcy znali tylko jeden element systemu regulującego produkcję i uwalnianie somatotropiny, chociaż już wcześniej podejrzewali, że nie jest on jedyny. Podstawę tego elementu tworzą dwa działające przeciwstawnie neurohormony, występujące głównie w podwzgórzu naszego mózgu – somatoliberyna (GHRH) i somatostatyna (GHIF). Podczas gdy somatoliberyna pobudza, somatostatyna hamuje produkcję hormonu wzrostu w przysadce mózgowej oraz jego wydzielanie do krwiobiegu przez ten gruczoł. Natomiast produkowany w przysadce pod wpływem somatoliberyny GH i powstający w wątrobie pod wpływem hormonu wzrostu IGF-1 powracają częściowo do podwzgórza, gdzie jednocześnie aktywują somatostatynę i blokują somatoliberynę, same ograniczając swoje wytwarzanie. Mamy więc tutaj do czynienia z typowym mechanizmem ujemnego sprzężenia zwrotnego – takim samym, jak w przypadku dobrze wszystkim znanego mechanizmu kontroli syntezy testosteronu przez oś podwzgórze-przysadka-gonada.
Somatoliberynę wyodrębnił pierwszy Rivier w 1982 roku z hormonalnie aktywnych gruczolaków trzustki osób chorych na akromegalię. Wkrótce potem ustalono, że związek ten jest tożsamy z neurohormonem egzystującym w podwzgórzu, pobudzającym produkcję i sekrecję hormonu wzrostu. Od razu przystąpiono do prac zmierzających w kierunku uzyskania syntetycznych analogów GHRH. Do wstępnej fazy badań klinicznych dopuszczono pierwotnie bodaj cztery molekuły: CJC-1293, CJC-1295, sermorelinę i tesamorelinę.
Pierwszym celem badań było potwierdzenie przydatności syntetycznych analogów somatoliberyny w diagnostyce medycznej… Chodziło o wprowadzenie do standardów postępowania terapeutycznego prostego i praktycznego testu, oceniającego sprawność somatotropowej części przysadki mózgowej. Kiedy bowiem podamy np. niskorosłemu dziecku GHRH i stwierdzimy wzrost poziomu somatotropiny, musi to oznaczać, że z przysadką jest wszystko w porządku, a niedobór hormonu wzrostu wiąże się z jakąś wadą podwzgórza.
I tak wykreowano drugi cel badań klinicznych analogów somatoliberyny: leczenie karłowatości lub innych zespołów przebiegających z niedoborem hormonu wzrostu; jeżeli wspomniany test dowiedzie sprawności przysadki, zamiast GH można by stosować GHRH, co powinno dać lepszy efekt terapeutyczny. Chodzi o to, że podawane w takich razach GH lub IGF-1 – wprawdzie znoszą objawy np. w postaci niskiego wzrostu czy problemów sercowo-naczyniowych – to jednocześnie pogłębiają przyczynę problemu, działając depresyjnie na podwzgórze, dalej i dodatkowo upośledzając jego czynności.
Opracowanie testu z GHRH pozwoliło np. stwierdzić, że tzw. somatopauza – pogłębiający się z wiekiem spadek poziomu GH, sprzyjający zanikowi mięśni, gromadzeniu tłuszczu, zrzeszotnieniu kości, upośledzający sprawność ruchową i pogarszający stan zdrowia seniorów, i uważany generalnie za jeden z czynników procesu starzenia się organizmu – wiąże się z dysfunkcją na poziomie podwzgórza, przy zachowaniu zdolności przysadki do produkcji i wydzielania hormonu wzrostu. Tak więc leczenie somatopauzy analogami GHRH wydawało się teoretycznie bardziej zasadne, aniżeli syntetycznym GH czy IGF-1, co zrodziło kolejny kierunek badań klinicznych.
No i w końcu ostatni cel tych prac – badanie analogów somatoliberyny jako środków anabolicznych i metabolicznie aktywnych w leczeniu wyniszczenia mięśni i innych problemów metabolicznych, towarzyszących przewlekłym chorobom wyniszczeniowym, takim jak np. AIDS.
Badania kliniczne przeszły pomyślnie sermorelina i tesamorelina i ostatecznie obie te molekuły weszły na rynek farmaceutyczny. CJC-1293 był peptydem zredukowanym do 29 aminokwasów, w porównaniu z naturalnym GHRH zbudowanym z 44, i zmodyfikowanym poprzez wymianę normalnej L-alaniny, na D-alninę. Wykorzystywano go jako superaktywny analog GHRH o bardzo krótkiej aktywności, podobnej do naturalnej somatoliberyny, w porównaniach z relatywnie długo działającym CJC-1295, zbudowanym z 30 aminokwasów zabezpieczonych odpowiednimi grupami chemicznymi w miejscach wrażliwych na degradację enzymatyczną. Wprawdzie CJC-1295 przeszedł pomyślnie próby kliniczne, celowane głównie w powikłania przebiegu AIDS, to jednak firma ConjuChem wycofała się z dalszych prac nad tym analogiem – po tym, jak u trzech leczonych pacjentów doszło do zawału serca.

Miejsce w praktyce dopingowej

Sermorelina to syntetyczny peptyd, odpowiadający najaktywniejszemu, początkowemu fragmentowi cząsteczki somatoliberyny, złożonemu z 29 aminokwasów. Sermorelina zagościła w praktykach dopingowych pakerów w pierwszej połowie lat 90., a więc niemal równolegle z IGF-1. Na co jednak kulturystom analog GHRH, kiedy od drugiej połowy lat 80. mieli już do dyspozycji syntetyczną somatotropinę…? Wprawdzie, w banku leków sermorelinie nadano kategorię czynnika anabolicznego, to przecież na mięśnie działa niejako naokoło – pobudzając wydzielanie GH, który dopiero pobudza produkcję właściwego czynnika anabolicznego – IGF-1. A widzieliśmy we wstępnej części tego artykułu, że już sam GH ma kłopoty z wywołaniem odpowiedniej reakcji anabolicznej i że silnym, niekwestionowanym anabolikiem jest dopiero IGF-1.
Chodziło tutaj o coś innego… Pamiętamy, że – na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego – zarówno GH, jak też IGF-1, działają depresyjnie na podwzgórze, aktywując somatostatynę a jednocześnie blokując somatoliberynę. Długie, depresyjne działanie podawanych z zewnątrz wysokich dawek GH i IGF-1 może doprowadzić – jak pamiętamy – do dysfunkcji podwzgórza, przypominających wspominaną wyżej somatopauzę. Mało tego: kiedy część somatotropowa przysadki mózgowej długo nie otrzymuje odpowiednich porcji somatoliberyny, ulega powolnej degradacji, ponieważ rola GHRH nie ogranicza się tutaj do stymulacji produkcji i uwalniania somatotropiny – neurohormon ten działa jednocześnie wzrostowo na tę część przysadki, podtrzymując prawidłową jej morfologię i czynności życiowe. Ostatecznie więc – długotrwałe tłumienie somatoliberyny wysokimi dawkami GH i IGF-1 może doprowadzić do poważnych, trudnych do odwrócenia zmian w podwzgórzu i przysadce, skutkujących trwałym obniżeniem poziomu GH i IGF-1 po zakończeniu kuracji i odległymi konsekwencjami spadku wartości obu tych hormonów. Mamy więc tutaj identyczną sytuację, z jaką spotykamy się w przypadku kuracji sterydowych – dopingu z użyciem testosteronu i jego pochodnych – steroidów anaboliczno-androgennych, kiedy to sterydy blokują oś podwzgórze-przysadka-gonada. Tak więc pakerzy włączyli sermorelinę do swoich kuracji dopingowych głównie dlatego, aby uniknąć blokady osi GHRH-GH-IGF-1.

Tesamorelina jest pełnym, syntetycznym, 44-aminokwasowym analogiem peptydu GHRH, sprzężonym ze średniołańcuchowym kwasem tłuszczowym, przedłużającym czas jego aktywności. Również i po nią sięgają ostatnio pakerzy. Ponieważ sermorelina działa bardzo krótko – kilkanaście minut, dlatego w badaniach i terapii wstrzykuje się ją 2 razy dziennie lub podaje za pomocą pompy infuzyjnej, tłoczącej określoną dawkę co kilka godzin, jak w przypadku leczenia cukrzycy insuliną. Ponieważ tesamorelina działa znacznie dłużej – wystarcza jedna iniekcja dziennie. Niektórzy postulują jednak, że to wcale nie lepiej, bo naturalny GHRH wydzielany jest pulsacyjnie i też działa bardzo krótko. Krótka aktywność somatoliberyny pozwala przysadce odtworzyć rezerwę somatotropiny i wyrzucić odpowiednią jej porcję przy kolejnym pulsie GHRH. Tak więc długotrwała aktywność tesamoreliny może wyczerpywać rezerwę przysadkową i powodować, że po pewnym czasie gruczoł ten będzie wydzielał co raz to mniej hormonu wzrostu. Sermorelina może być więc tutaj nawet lepsza, gdyż podawanie jej naśladuje naturalny rytm pulsów GHRH i podtrzymuje sprawność osi GHRH-GH-IGF-1.
Jednak badania kliniczne nad tesamoreliną celowały głównie w leczenie powikłań metabolicznych AIDS. I nie chodziło tu tylko o powstrzymanie wyniszczenia tkanki mięśniowej, ale również – a nawet przede wszystkim – o przeciwdziałanie tzw. lipodystrofii HIV. Jest to dysfunkcja metaboliczna, dotykająca ludzi leczonych przewlekle środkami przeciwwirusowymi, polegająca na zaniku podskórnej tkanki tłuszczowej twarzy, pośladków i kończyn, przy jednoczesnym przeroście tkanki tłuszczowej trzewnej i podskórnej tkanki tłuszczowej talii i karku. Somatotropina jest bowiem nie tylko hormonem anabolicznym, rozwijającym tkankę mięśniową, ale jednocześnie lipolitycznym – redukującym tkankę tłuszczową, szczególnie brzuszną. Tak jak na mięśnie samodzielnie działa raczej słabo, a w aktywności anabolicznej posługuje się swoim pośrednikiem anabolicznym – IGF-1, tak na tłuszcz działa bardziej samodzielnie – głównie wiążąc się ze swoim receptorem w tkance tłuszczowej. To właśnie z tego powodu – dla wywołania efektów anabolicznych potrzebujemy wysokich dawek somatotropiny, podczas gdy redukcja tłuszczu brzusznego pojawia się już przy bardzo umiarkowanym dawkowaniu. Podawanie analogu GHRH, poprawiające nawet w niewielkim stopniu dobowy profil wydzielania GH, powinno sprzyjać redukcji tłuszczu brzusznego, bez wspominanych wyżej powikłań stosowania syntetycznej somatotropiny. Ponadto, chociaż brakuje bezpośrednich badań porównawczych, niektórzy klinicyści i kulturystyczni guru są zdania, że analogi somatoliberyny lepiej palą fat od samej somatotropiny. A to z tego powodu, że w tkance tłuszczowej znajdujemy receptory dla GHRH (GHRHR), poprzez które hormon ten redukuje tłuszcz zapasowy, podobnie do stymulowanego przez siebie hormonu wzrostu. Stąd pomysł na wykorzystanie tesamoreliny w leczeniu lipodystrofii HIV i włączenie jej do kuracji dopingowych – głównie jako spalacza tłuszczu, a w drugiej kolejności – jako regulatora osi GHRH-GH-IGF-1 i środka anabolicznego.

Brakujący element

Pomimo niewątpliwych zalet, wszystkie analogi GHRH mają podstawową wadę – są dosyć złożonymi peptydami, rozkładanymi przez enzymy proteolityczne przewodu pokarmowego do aminokwasów, analogicznie do białek pokarmowych. Nie ma więc możliwości podawania ich drogą doustną; pozostają jedynie zastrzyki.

Łatwy dostęp do dobrodziejstw GH i IGF-1 nie jest więc prostą sprawą. Największy udział w próbę zmiany takiego stanu rzeczy wniósł chyba Cyril Bowers, który rozpoczął swoje prace już w 1970 roku. To bodaj on pierwszy zauważył wtedy, że przysadka wydziela somatotropinę po stymulacji niektórymi endogennymi opiatami – naszymi naturalnymi neuropeptydami, działającymi podobnie do morfiny. Szczególnie wysoką aktywność wykazywał tu jeden z opiatów: met-enkefalina. Met-enkefalina jest mikropeptydem, zbudowanym tylko z pięciu aminokwasów, co stwarzało szansę na opracowanie leku doustnego, donosowego lub interdermalnego, gdyż małe peptydy wchłaniają się częściowo z przewodu pokarmowego, unikając destrukcji enzymatycznej, a mogą przenikać też przez cienką śluzówkę górnych dróg oddechowych i przez skórę. Istniał wszakże jeden poważny problem: narkotyczna aktywność tego peptydu, podobna do morfiny. Prace trwały długo, ale w końcu zespołowi Bowersa udało się otrzymać zmodyfikowany peptyd, złożony z 6 aminokwasów (w tym „egzotycznych” D-aminokwasów), stymulujący produkcję i uwalnianie GH, ale pozbawiony działania opiatowego. Potem zespół ten zsyntetyzował jeszcze jeden podobny związek – i tak narodziły się dwa pierwsze tzw. sekretagogi (wydzielacze) hormonu wzrostu: GHRP 6 i GHRP 2. Pierwszą znalezioną przez mnie publikacją, w której Bowers informował środowiska naukowe o swoich pracach nad nowymi peptydami, był artykuł opublikowany w nr 5 „Endocrinology” z 1984 roku. W ten sposób ten wybitny naukowiec wskazał drogę innym zespołom badawczym…
W 1994 roku, Ghigo informuje na łamach „Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism” o nowym peptydzie, podobnym do GHRP 6, też zbudowanym z 6 aminokwasów a nazwanym heksareliną, który – podawany zdrowym, młodym ochotnikom czterema drogami: dożylnie, podskórnie, doustnie i donosowo – tak samo skutecznie stymuluje uwalnianie hormonu wzrostu.
W 1998 roku, Raun opisuje na łamach „European Journal of Endocrinology” kolejny peptyd pobudzający wydzielanie GH, podobny do GHRP 6 ale o lepszym profilu farmakologicznym, tym razem zbudowany z 5 aminokwasów i nazwany ipamoreliną.

Jednak prawdziwym przełomem w poszukiwaniu doustnych sekretagogów somatotropiny były chyba prace zespołu Smitha i Patchetta; pierwsza publikowana w „Science”, w 1993, druga ogłoszona w Sprawozdaniu Narodowej Akademii Naukowej USA, w 1995 roku. Chodziło o związek, zaszyfrowany wtedy pod dwoma kryptonimami roboczymi – L-163,191 i MK-0677, a później nazwany ibutamorenem – pierwszy, niepeptydowy sekertagog somatotropiny, skierowany do badań klinicznych.
Wszystkie bowiem spożyte peptydy, nawet mikropeptydy, traktowane są przez organizm jak białka pokarmowe i rozkładane przez enzymy trawienne do aminokwasów. Małe normalne lub nietypowe peptydy (zawierające w składzie D-aminokwasy) mogą umykać enzymom i być wchłaniane w całości w jelicie czczym, ale tutaj czyhają już na nie enzymy komórek jelitowych. Ostatecznie, jedynie niewielka cześć molekuł podanego doustnie peptydu ma szansę przedostania się do krwiobiegu i wykazania właściwej im aktywności biologicznej. To jednak mniejszy problem, bo można zawsze podać przecież większą dawkę. Główny polega na tym, że dynamika trawienia peptydów jest różna i zmienna – zależna od cech osobniczych i np. rodzaju spożywanego pokarmu. Wszystko to utrudnia ustalenie precyzyjnego dawkowania – tak ważnego przy wdrażaniu nowego środka leczniczego. Niepetydowy ibutamoren omijał ten problem, otwierając drogę innym zespołom badawczym do syntezy nowej klasy sekretagogów hormonu wzrostu.
I tak – w 1999 roku, Hansen donosi o syntezie kolejnego, niepeptydowego stymulatora wydzielania GH – tabimoreliny (NN-703), zaś w 2001 – Pan o syntezie capromoreliny (CP-424,391) a Nagamine – SM-130,686.

Badania Bowersa przyczyniły się w ogromnym stopniu do sukcesów Smitha i Patchetta, którzy – pracując wspólnie pod kierownictwem Howarda dla laboratorium firmy Merck – donieśli w 1996 roku na łamach „Science” o odkryciu i sklonowaniu nieznanego dotąd receptora przysadki mózgowej, zawiadującego wydzielaniem somatotropiny, różnego od receptora dla GHRH (GHRHR), który okazał się celem drobnocząsteczkowych stymulatorów uwalniania hormonu wzrostu. Nowoodkryte białko nazwano receptorem sekretagogów hormonu wzrostu – GHSR. Poznano więc receptor i grupę syntetycznych związków posługujących się nim w swojej aktywności farmakologicznej, natomiast jego endogenny agonista – odpowiedni hormon wytwarzany przez nasz organizm – wciąż ukrywał się w mroku tajemnicy. Sprawę „wzięli na tapetę” japońscy badacze i w 1999 roku Kojima ogłosił na łamach „Nature”, że owym tajemniczym, pilnie poszukiwanym, endogennym agonistą GHSR jest nowoodkryty hormon tkankowy, produkowany i wydzielany głównie przez komórki okładzinowe trzonu i dna żołądka, nazwany przez jego odkrywców – greliną. W ten sposób zespół Kojimy uzupełnił brakujący element sytemu regulującego produkcję i uwalnianie somatotropiny: grelina powstaje w żołądku szczególnie obficie w stanie głodzenia, a wydzielana do krwiobiegu przenika do przysadki, gdzie zarówno sama, jak też pospołu z somatoliberyną, stymuluje ten gruczoł do produkcji i uwalniania hormonu wzrostu. Teraz GH ochrania białka przed rozpadem i zużywaniem aminokwasów na cele energetyczne a jednocześnie rozbija molekuły tłuszczu zapasowego dla pozyskania kwasów tłuszczowych, wykorzystywanych jako wydajne paliwo w przypadku aktualnego braku pokarmowych składników energetycznych.

Perspektywy

Po odkryciu tego nowego hormonu, drobnocząsteczkowe sekretagogi somatotropiny zaczęto nazywać wymiennie – mimetykami (naśladowcami) greliny lub grelinomimetykami. Grelina ma jednak pewne wady: nie tylko stymuluje przysadkę do uwalniania GH, ale również ACTH i prolaktyny, a wady te – co zrozumiałe – pozostały też przy niektórych grelinomimetykach. Zapewne pamiętamy, że ACTH pobudza w nadnerczach produkcję i uwalnianie katabolicznego kortyzolu, który może znosić anaboliczną aktywność GH i IGF-1, zaś prolaktyna współpracuje z estrogenami w stymulacji gruczołów piersiowych, więc sprzyja gromadzeniu tłuszczu w okolicy sutków (lipomastii) i/lub rozwojowi ginekomastii. Te wady były charakterystyczne jednak tylko dla pierwszych, peptydowych sekretagogów; ipamoralina i związki niepeptydowe nie podnoszą już w uchwytnym stopniu poziomu niechcianych hormonów.
Niepokojąco brzmią też wieści w sprawie relacji pomiędzy greliną (i ewentualnie grelinomimetykami) a ważnym hormonem anabolicznym – testosteronem… Okazuje się, że grelina działa prawdopodobnie hamująco na oś podwzrgórze-przysadka-gonada i to na każdym poziomie: obniża wrażliwość przysadki na stymulację podwzgórzową gonadoliberyną (GnRH), hamuje wydzielanie przysadkowej gonadotropiny LH oraz produkcję testosteronu w jadrach. Ostatecznie poziom greliny w organizmie koreluje odwrotnie z poziomem testosteronu; im więcej pierwszego – tym mniej drugiego hormonu. Uważa się, że tym sposobem grelina obniża zdolności rozrodcze w głodzie, kiedy to niedostatek pożywienia nie gwarantuje zdrowego potomstwa i nie tworzy dogodnych warunków do jego wykarmienia i odchowania.
Pod dużym znakiem zapytania stoi również potencjalna możliwość wykorzystania grelinomimetyków jako środków redukujących tkankę tłuszczową… Grelina, jako hormon głodu, pobudza apetyty i zwiększa pobieranie pożywienia, a jednocześnie oszczędza zapasy tłuszczu magazynowego, doprowadzając po dłuższym czasie swojej aktywności – jak zauważa Cummings w 2006. – do wzrostu masy ciała. Z drugiej jednak strony, w tym samym roku, Nagamine donosi o redukcji tkanki tłuszczowej u ludzi z niedoborem hormonu wzrostu, leczonych grelinomimetykiem – SM-130,686. Wzrost apetytu ma być podobno przy leczeniu grelinomimetykami efektem przejściowym, ustępującym po pewnym czasie kontynuowania terapii. Prawdopodobne również, że bezpośredni, hamujący wpływ greliny i jej mimetyków na redukcję tłuszczu zostaje zniesiony przez znaczny wzrost poziomu lipolitycznej somatotropiny. Grelina wydaje się więc optymalizować gospodarkę tłuszczową w głodzie: sama oszczędza tłuszcz, ale jednocześnie pobudza ułatwiający jego spalanie hormon wzrostu, co pozwala organizmowi długo korzystać ze zgromadzonych zapasów, w przypadku przedłużającego się niedostatku pożywienia.

Generalnie twórcy sekretagogów GH zapowiadają, że ważnym kierunkiem rozwojowym będzie badanie tego typu związków po kątem leczenia deficytów masy mięśniowej, związanych z przebiegiem procesów starzenia się organizmu i chorób wyniszczeniowych. A to – nietrudno zgadnąć – znakomita wiadomość dla kulturystów! Zresztą, już dziś dysponujemy sporą dozą informacji, pozwalających myśleć o sekretagogach GH – jako o potencjalnie skutecznych środkach anabolicznych. Dla przykładu przytoczę może tylko wybrane badania:
Liber donosił w 1997 roku o podwyższeniu poziomu IGF-1 oraz wzroście rozmiarów i siły mięśni u psów leczonych MK-0677, u których wywołano zanik tkanki mięśniowej poprzez unieruchomienie kończyn.
Natomiast Murphy – w 1998 – o podnoszeniu przez MK-0677, w porównaniu z placebo, poziomu IGF-1 oraz hamowaniu katabolizmu i powstrzymywaniu utraty białek u ochotników pozostających na niskokalorycznej diecie.
GHRP 2 zapobiega katabolizmowi białek i zanikowi mięśni w przebiegu zapalenia stawów u szczurów, jak również zwiększa produkcję IGF-1 w mięśniach zdrowych gryzoni, o czym informował Granadaro w 2005 roku.
W 2006., Nagamine opisał, w odniesieniu do SM-130,686, zależne od dawki – przyrost masy mięśni i utratę tkanki tłuszczowej – u ludzi z niedoborem hormonu wzrostu.
W doświadczeniu Heidiego, opublikowanym w 2009 roku, wykonanym z udziałem 395 starszych osób, po 6 miesiącach trwania próby masa mięśniowa w grupie capromoreliny wzrosła średnio o 1,4 – podczas gdy w grupie placebo – jedynie 0,3 kilograma.

Generalnie, poszukiwanie nowych leków anabolicznych pośród grelinomimetykow rysuje niezmiernie obiecujące perspektywy. Aktywność greliny nie ogranicza się bowiem jedynie do stymulacji uwalniania GH i produkcji IGF-1; grelina sama w sobie jest prawdopodobnie silnym hormonem anabolicznym, na co znajdujemy ostatnio co raz to więcej dowodów:
Wzmożona produkcja greliny w mięśniach szczurów, będąca skutkiem odpowiedniej terapii genetycznej, podnosi poziom GH w surowicy krwi gryzoni i zwiększa ich masę mięśniową w przeciągu miesiąca o ponad 20 procent (Xie, 2004).
Grelina pobudza różnicowanie i fuzję izolowanych komórek satelitarnych (Filigheddu, 2007). Przypomnę, że komórki satelitarne to macierzyste komórki mięśniowe, które – w przypadku uszkodzenia mięśni (np. ciężkim treningiem siłowym) – mnożą się i albo zlewają z dorosłymi komórkami mięśniowymi, przekazując im swoje jądra prowadzące regenerujący proces anabolizmu białek, albo różnicują się w kierunku dorosłych komórek mięśniowych i zlewają ze sobą, odtwarzając nowe włókna mięśniowe.
Grelina zwiększa w mięśniach szkieletowych szczurów aktywność szlaku sygnałowego AKT/mTOR (Barazzoni, 2007). Znowu przypomnę, że kinaza AKT i kinaza mTOR to dwa aktywujące się wzajemnie enzymy, gdzie ten drugi pobudza syntezę białek na etapie translacji i służy za przekaźnik sygnału wielu hormonom anabolicznym, a w szczególności – insulinie i IGF-1.
Grelina hamuje rozpad białek w uszkodzonych termicznie mięśniach szkieletowych szczurów (Balasubramaniam, 2009). Uszkodzenie termiczne jest modelem badawczym, naśladującym inne rodzaje uszkodzenia mięśni – np. chorobą wyniszczeniową czy ciężkim wysiłkiem fizycznym.
Grelina, w połączeniu ze zwiększonym pobraniem pokarmu, poprawia funkcjonalność mitochondriów i zwiększa aktywność szlaku sygnałowego AKT/mTOR w mięśniach szczurów z wywołaną doświadczalnie, chroniczną dysfunkcją nerek (Barazzoni, 2010). Chroniczna dysfunkcja nerek jest właśnie jedną z tych chorób, które prowadzą do wyniszczenia tkanki mięśniowej.
Grelina zapobiega spadkowi masy mięśniowej u chorych z chroniczną dysfunkcją nerek (Barazzoni, 2012). Mamy więc tutaj potwierdzenie występowania podobnego efektu u ludzi, obserwowanego wcześniej na zwierzęcym modelu badawczym.
Grelina oraz jej dwa syntetyczne analogi – BIM-28125 i BIM-28131 – znacznie zwiększają masę mięśniową oraz wyraźnie obniżają produkcję miostatyny w mięśniach szkieletowych, w porównaniu z placebo, u szczurów z doświadczalną niewydolnością mięśnia sercowego (Lenk, 2012). Niewydolność mięśnia sercowego – to kolejna choroba wyniszczająca mięśnie. Natomiast miostatyna – znowu przypomnę – to lokalny hormon tkankowy, hamujący rozwój muskulatury.
Grelina powstrzymuje katabolizm i utratę wagi mięśni szkieletowych szczurów, traktowanych angiotensyną II, głównie poprzez hamowanie spadku poziomu IGF-1 (Sugiyama, 2012). O anabolicznych efektach przeciwdziałania angiotensynie II znajdziecie więcej informacji w nr 18 PB, w artykule: „Starzy kandydaci na nowe anaboliki”, jak również na tej stronie internetowej – w artykule: „Chalkony – miejsce we wspomaganiu wysiłku”.
Grelina powstrzymuje zanik mięśni, w badaniu na myszach i izolowanych komórkach mięśniowych, w sposób częściowo zależny od szlaku sygnałowego AKT/mTOR, ale niezależny od GH i IGF-1 (Porporato, 2013).

Tyle nauka, a pośród praktyków krążą różne opinie na temat sekertagogów GH. Trudno jest je jednoznacznie ocenić i trudno ocenić jakość krążących w obrocie produktów. Niemniej, na zachodnich forach kulturystycznych możemy napotkać opinie, podobno pakerów ze światowej czołówki kulturystycznej, którzy uważają, że doustne grelinomimetyki niewiele ustępują skutecznością anaboliczną syntetycznemu hormonowi wzrostu. Zdanie to podziela przynajmniej Komisja Antydopingowa, która zakazała stosowania sekretagogów GH w sporcie i wyposażyła laboratoria antydopingowe w testy do wykrywania tego typu środków.
Jak powiedziałem – trudno jednoznacznie ocenić ich efektywność, a tym samym porównać skuteczność z innymi środkami dopingowymi, jako anabolików stosowanych w monoterapii. Pod wielkim znakiem zapytania stoi też, jak pamiętamy, ich aktywność względem tkanki tłuszczowej. Tak więc ci, którzy dożą do uzyskania wyższych wartości hormonu wzrostu jedynie w celu spalenia tłuszczu, mogą (ale nie muszą) poczuć się rozczarowani. Niemniej, grelinomimetyki wzmogą zapewne skuteczność kuracji z użyciem GH i/lub IGF-1, zarówno poprzez niezależne szlaki anaboliczne greliny, jak też zapobiegając blokadzie osi GHRH-GH-IGF-1. Mogą sprawdzać się też przy tzw. GH-PCT, analogicznym do T-PCT. PCT (post cycle therapy) to – jak pewnie wszyscy wiemy – postępowanie po zakończeniu kuracji dopingowej, polegające na przywróceniu równowagi hormonalnej. Przy T-PCT chodzi o przywrócenie prawidłowej sekrecji testosteronu po cyklu sterydowym, natomiast przy GH-PCT – o przywrócenie prawidłowej sekrecji somatotropiny po cyklu na GH i/lub IGF-1. Sekretagogi GH powinny tutaj współpracować efektywnie z analogami GHRH, gdyż – jak wykazano już w kilku pracach z lat 90. – podawanie obu tych grup środków łącznie skutkuje znacznie większym wyrzutem hormonu wzrostu i lepiej reguluje naturalne pulsy GH, niż stosowanie każdej z nich, z osobna. Jeżeli jednak kuracja dopingowa, co częste, obejmowała jednocześnie GH, IGF-1 i sterydy anaboliczno-androgenne, i chodzi teraz zarówno o GH-PCT, jak też T-PCT, należałoby rozważyć – czy aby wspomniany wyżej, ujemny wpływ grelinomimetyków na testosteron nie będzie tu jakąś przeszkodą…?

Na zakończenie może jedynie dodam, że osobiście jestem przeciwnikiem wykorzystywania twardych farmaceutyków w sporcie, więc oczywiście – jako alternatywę – polecam suplementy diety stymulujące uwalnianie GH, takie jak np.: arginina, ornityna, lizyna, glutamina, glicyna, niacyna czy tryptofan, o których – obiecuję (!) – napiszę kiedyś jakiś większy artykuł.

Be Sociable, Share!
Be Sociable, Share!

Reklama na stronie slawomirambroziak.pl:

biuro@wydawnictwopiktogram.pl
Katarzyna Ambroziak - 601 312 342