SARM – w jaki sposób to działa…?

Wydrukuj ten artykuł

Słowa kluczowe: SARM, SERM, selektywny modulator receptora androgenowego, steroidy anaboliczno-androgenne, agonista, antagonista, agonista częściowy, receptor androgenowy, czynnik transkrypcyjny, koregulator, koaktywator, korepresor, testosteron, estradiol, tamoksifen, IGF, Metanabol, Dianabol, DHT.

Dwa pierwsze, selektywne modulatory receptora androgenowego (SARM) – Ostarine i Andarine – trafiły już na czarny rynek leków. Stosują je już sportowcy i amatorzy wielkich muskułów. Przypomnę, że ideą przyświecającą twórcom SARM-ów było uzyskanie leków wykazujących pozytywne, a jednocześnie znoszących negatywne efekty działania androgenów (męskich hormonów płciowych) na ludzki organizm. Na przykład bowiem taki testosteron– najważniejszy, stosowany w lecznictwie androgen – poprawia stan mięśni i kości, ale jednocześnie powiększa gruczoł krokowy (prostatę). Tak jak pierwszy efekt jest niezmiernie korzystny dla panów w starszym wieku, tak drugi sprzyja rozwojowi przerostu prostaty i związanych z tym problemów zdrowotnych. SARM-y – z założenia – miałyby więc wpływać pozytywnie na mięśnie i kości, a jednocześnie pozostawać bez wpływu na prostatę – a najlepiej – hamować jeszcze przerost tego gruczołu. Nietrudno zgadnąć, że tego typu środki będą atrakcyjne nie tylko dla starszych panów, ale również sportowców, szczególnie zaś przedstawicieli dyscyplin siłowych – gdzie rozwój tkanki mięśniowej stanowi jednocześnie podstawę rozwoju sportowej formy.
Każdy, kto choć trochę interesuje się tymi zagadnieniami, wie: za aktywność testosteronu odpowiadają receptory androgenowe, rozmieszczone w rożnych tkankach i narządach docelowych dla androgenów, w tym – w mięśniach i prostacie. Dlatego też często zadajecie mi pytanie: jak to możliwe, aby jakieś molekuły chemiczne, wiążące – tak jak testosteron – receptory androgenowe, działały w mięśniach jako androgeny, zaś w prostacie – jako antyandrogeny; w pierwszym przypadku – jako agoniści, w drugim – jako antagoniści receptora androgenowego…? I na to pytanie chcę właśnie dzisiaj wam odpowiedzieć…

Kilka słów historii

Jak wiemy – testosteron posiada, obok właściwości rozwijania męskich cech płciowych, również zdolność zatrzymywania białek w tkance mięśniowej. Pierwszy z tych efektów nazywamy – ‘androgennym’, podczas gdy drugi – ‘anabolicznym’. Korzyści płynące ze wzrostu anabolizmu po zastosowaniu testosteronu poznano już podczas II Wojny Światowej, kiedy to próbowano wykorzystywać go do podnoszenia zdolności bojowych żołnierzy, w leczeniu ciężkich ran i oparzeń czy przy rewitalizacji więźniów obozów koncentracyjnych. Szybko zauważono jednak, że właściwości maskulinizujące testosteronu (rozwijające męskie cechy płciowe) ograniczają wykorzystanie tego hormonu u kobiet i dzieci. Wkrótce okazało się też, na co przykładu dostarczyli radzieccy sztangiści, że długi i znaczny nadmiar testosteronu szkodzi nawet mężczyznom – rozwija nadmiernie prostatę, degenerując jednocześnie jądra. Naukowcy podjęli więc próby oddzielenia aktywności anabolicznej od androgennej; wprawdzie zsyntetyzowali wiele molekuł o wyraźnej przewadze pierwszej właściwości na drugą, to nigdy jednak – jak dotąd – nie uzyskali czystego, nieandrogennego sterydu anabolicznego. Dlatego też w nomenklaturze medycznej spotykamy nazwę – ‘steroidy anaboliczno-androgenne’ – określającą całą tę grupę medykamentów.
W efekcie tych poszukiwań, w 1956 roku, firma CIBA wprowadziła na rynek pierwszy lek z grupy steroidów anaboliczno-androgennych – metandrostenolon (Dianabol). Nigdy jednak – jak już pisałem – ani w przypadku Dianabolu, ani kolejno syntetyzowanych steroidów, nie udało się oddzielić całkowicie aktywności anabolicznej od androgennej. Zwiększono jedynie, w porównaniu z testosteronem, stosunek jednej komponenty do drugiej, czyli poprawiono tzw. indeks (wskaźnik) anaboliczno-androgenny.

W bliższych nam czasach udowodniono, że anabolicznie (z siłą porównywalną do androgenów) działają też estrogeny – sterydy uznawane za żeńskie hormony płciowe. Jeżeli więc kobiece sylwetki są mniej muskularne od męskich, to nie z uwagi na niski poziom androgenów, zastępowanych z powodzeniem przez estrogeny, tylko wysoki – gestagenów – innych, żeńskich hormonów płciowych, hamujących skutecznie anaboliczną aktywność androgenów i estrogenów. Estrogeny okazały się jednak niemożliwe do powszechnego wykorzystania jako anaboliki…. Te bowiem – w analogii do maskulinizacji androgenowej – feminizują, czyli rozwijają żeńskie cechy płciowe u mężczyzn i dzieci. Natomiast u kobiet – prowadzą do silnych zaburzeń gospodarki hormonalnej i bezpłodności.

Od dawna obserwowano też estrogenną aktywność niektórych ziół i pokarmów… Późniejsze badania wyjaśniły, że aktywność ta wynika z działania związków roślinnych, należących do grupy polifenoli. Dlatego też polifenole, działające podobnie do estrogenów, nazwano fitoestrogenami. Opierając się na wzorach cząsteczek polifenoli, zsyntetyzowano nawet leki estrogenne (np. stylbestrol).
Przez pewien okres, w literaturze tematu panowało spore zamieszanie… Podczas gdy jedne źródła czy badania donosiły o estrogennym działaniu polifenoli, to inne – o przeciwnym – antyestrogennym. Sprawa wyjaśniła się dopiero po pewnym czasie… Okazało się, że ten sam związek może być jednocześnie estrogenem i antyestrogenem – w zależności od tkanki, w której działa. A że o takiej czy innej właściwości decydują receptory (białka komórkowe, wiążące hormony), dlatego zmiennie działające związki nazwano selektywnymi modulatorami receptora estrogenowego (SERM). Tu również uzyskano kilka, syntetycznych polifenoli, których sztandarowymi przykładami są – tamoksifen czy raloksifen. SERM-y ograniczają np. rozwój tkanek sutka, stymulując jednocześnie przyrost masy kośćca, co oznacza, że w tkance kostnej działają akurat anabolicznie.
Jednak aktywność anaboliczna SERM w tkance mięśniowej pozostaje – niestety – nieoszacowana. Brakuje tutaj badań – konkretnie dowodzących, że dany SERM działa anabolicznie na mięśnie z silą ‘tylu to a tylu’ procent aktywności testosteronu. Uważa się jednocześnie, że stosowanie SERM-ów – jako środków anabolicznych – może prowadzić do różnych perturbacji hormonalnych, związanych z ich aktywnością estrogenową. Tak też i przydatność SERM-ów – jako anabolików – jest bardzo ograniczona, zaś ich wykorzystanie w tym celu – zawężone jedynie do kobiet po menopauzie, zagrożonych nowotworem gruczołu piersiowego. (Nie przeszkadza to jednak sportowcom z dyscyplin siłowych włączać tamoksifenu na pewnych etapach cykli sterydowych lub stosować go po ich zakończeniu.)

Jednak sama idea ‘selektywnych modulatorów’ wydała się badaczom niezmiernie atrakcyjna… Może właśnie pośród polifenoli, a nie steroidów, kombinowali, skrywają się modelowe anaboliki, rozwijające jedynie mięśnie i kości, pozostające bez wpływu na inne, męskie cechy czy narządy płciowe – w tym – na nieszczęsną prostatę…?
Tym razem zabrano się za relacje pomiędzy takimi związkami a receptorami androgenowymi, czyli docelowymi miejscami wiązania w komórce męskich hormonów płciowych. Udało się zsyntetyzować związki pochodne polifenoli, jak również inne molekuły niesterydowe, selektywnie modulujące receptor androgenowy – SARM. Pomimo usilnych starań badaczy, żaden z trafiających dzisiaj na rynek SARM-ów nie spełnia jednak do końca definicji ‘idealnego anabolika’. Na przykład Ostarine zachowuje – niestety (!) – znaczną część aktywności androgennej. Natomiast Andarine okazuje się silnym antyandrogenem w prostacie, za to bardzo słabym androgenem w tkance mięśniowej. Pomimo podobnego indeksu anaboliczno-androgennego, przewaga Ostarine nad tradycyjnymi steroidami anaboliczno-androgennymi ma jednak polegać na tym, że środek ten jest całkowicie bezpieczny dla wątroby, której to sterydy – jak wiemy – bardzo, bardzo szkodzą. I chociaż poszukiwania lepszych SARM-ów wciąż trwają, to jednak kolejne molekuły znajdują się jeszcze w fazie badań klinicznych lub przedklinicznych.

Jak to działa?

W jaki sposób działa testosteron (?) – to wyjaśniałem już wielokrotnie, w wielu publikacjach. Ujmując rzecz najprostszymi słowami – tak:
Cząsteczka testosteronu wnika do komórki docelowej (np. mięśnia lub prostaty) i tu łączy się z białkiem wewnątrzkomórkowym, wyspecjalizowanym w wiązaniu tego hormonu – z receptorem androgenowym (AR). Receptor androgenowy, związany z testosteronem, tworzy tzw. czynnik transkrypcyjny, oddziałujący na geny i pobudzający je do produkcji (anabolizmu) rozmaitych białek – między innymi – strukturalnych i sygnałowych. Białka strukturalne bezpośrednio powiększają masę danej tkanki lub konkretnego narządu – np. mięśni czy prostaty. Natomiast białka sygnałowe – to głównie tzw. czynniki wzrostu, takie jak chociażby osławiony insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF), czyli lokalne hormony tkankowe o aktywności anabolicznej, które znowu pobudzają geny do produkcji kolejnych białek, tyle że działają tutaj poprzez inne – swoje własne szlaki sygnałowe. (Nie będziemy śledzić w tym miejscu tych szlaków, bo problem ten nie należy do tematu dzisiejszych rozważań.) I w ten właśnie sposób wzrastają pod wpływem testosteronu – i nasze mięśnie, i nasza prostata. Kiedy więc podajemy wysokie dawki tego hormonu, z jednej strony obserwujemy efekt pozytywny – rozwój masy mięśniowej, z drugiej zaś – negatywny – przerost gruczołu krokowego.

[Na marginesie tego wywodu należy powiedzieć, że w prostacie testosteron przekształca się w DHT – znacznie silniejszy androgen – i tutaj to właśnie ten hormon wiąże głównie receptory androgenowe, inicjując przerost masy tkanki gruczołu krokowego. Natomiast w mięśniach działa głównie sam niezmieniony testosteron – jako taki – jako że przemiana testosteronu w DHT ma tutaj marginalne znaczenie.
Testosteron ulega też w organizmie równoległemu przekształceniu do estradiolu – najważniejszego estrogenu. Natomiast ten działa niemal identycznie – jak testosteron – na mięśnie i na prostatę, tyle że jedynie w nieznacznym stopniu poprzez receptory androgenowe, a głównie, co zrozumiałe, poprzez własne – estrogenowe (ER). Mało tego – aktualne badania dowodzą, że do odpowiednio silnej, anabolicznej aktywności testosteronu w tkance mięśniowej potrzebny jest estradiol, zaś w procesach prowadzących do przerostu gruczołu krokowego ma on znacznie wyższy udział, aniżeli testosteron i DHT.]

Często jednak w procesie leczniczym lub postępowaniu dopingowym podajemy, zamiast samego testosteronu, syntetycznego agonistę (w wolnym tłumaczeniu – ‘współpracownika’) receptora androgenowego. Chodzi o to, że naturalne hormony często nie działają, podane drogą doustną, i – aby ominąć problem kłopotliwych iniekcji (zastrzyków) – tworzy się sztuczne analogi tych związków, aktywne hormonalnie po spożyciu. Doustnymi agonistami receptora androgenowego są np.: matylotestosteron, mesterolon i fluoksymesteron.
Agonista jest z reguły bardzo podobny strukturalnie do wzorcowego hormonu, więc – kiedy wnika do komórki – zachowuje się tutaj dokładnie tak samo, jak on (patrz – wyżej). Sądzę, że zetknęliście się też z takimi określeniami – jak superagonista czy agonista częściowy. Superagonista działa tak samo, jak dany hormon, ale o wiele silniej. Agonista częściowy – odwrotnie – również, jak dany hormon, ale o wiele słabiej. O nich też powiem dzisiaj kilka słów, ale dopiero – za chwilę…

W farmakologii spotykamy się również z pojęciem antagonisty – ‘współzawodnika’, ‘’przeciwnika’, ‘rywala’. Antagonistą receptora androgenowego jest np. cyproteron – stosowany w leczeniu schorzeń gruczołu krokowego. Antagonista wiąże receptor androgenowy, tak jak testosteron, ale wiązanie takie nie prowadzi do utworzenia aktywnego czynnika transkrypcyjnego, pobudzającego geny do wytwarzania białek. A że sam testosteron ma teraz zablokowany dostęp do własnego receptora, bo jego miejsce zajmuje tu przecież antagonista, proces produkcji białek strukturalnych i sygnałowych zostaje czasowo zahamowany, i osłabieniu ulegają na pewien czas wszelakie procesy metaboliczne, zależne od androgenów.
Aby wytłumaczyć zjawisko blokowania przez antagonistę aktywności czynnika transkrypcyjnego – musimy cofnąć się na chwilę do wcześniej podanych informacji…
Jak wiemy – wiązanie testosteronu z receptorem androgenowym prowadzi do utworzenia czynnika transkrypcyjnego. Aby jednak czynnik ten oddziaływał na geny, czyli był aktywny, receptor androgenowy – obok testosteronu – musi przyłączyć jeszcze tzw. koregulatory transkrypcji. Koregulatory, które są ze swej natury odpowiednimi enzymami, dzielimy na dwie zasadnicze grupy – koaktywatory i korepresory. Koregulatory obrabiają odpowiednio białka ochraniające geny… Koaktywatory – w ten sposób, aby czynnik transkrypcyjny dotarł do genów i zainicjował anabolizm białek, zaś korepresory – tak, aby zamknąć mu drogę do genów i wytłumić sygnały anaboliczne. Ponieważ koaktywatorów mamy w komórkach ponad 7-miokrotnie więcej, aniżeli korepresorów, dlatego – po związaniu cząsteczki testosteronu – receptor androgwenowy przyjmuje taki kształt (konformację), że – tworząc czynnik transkrypcyjny – przyłącza w przewadze koaktywatory. Korepresorów jest dużo mniej, ale te też są przyłączane do powstającego czynnika transkrypcyjnego, aby przerwać w odpowiednim momencie procesy anaboliczne. Nie trudno zgadnąć, że mamy tu do czynienia z samoograniczającym się układem regulacyjnym, który chroni organizm przed nadmierną aktywnością hormonalną; gdyby bowiem nie korepresory, to jedna porcja testosteronu stymulowałaby w nieskończoność daną tkankę – tak, że nasze mięśnie osiągnęłyby w końcu rozmiar brontozaura, zaś nasza prostata – arbuza. Poszerzając naszą wiedzę o fakt istnienia koregulatorów, możemy już łatwo wytłumaczyć – na czym opiera się fenomen działania antagonistów testosteronu…
Cząsteczka antagonisty jest bardzo podobna, lecz jednak nieco inna, aniżeli cząsteczka testosteronu. Kiedy więc wiąże się z receptorem androgenowym, tak zmienia jego kształt, że blokowaniu ulegają miejsca przynależne koaktywatorom, przez co powstający czynnik transkrypcyjny, pozbawiony ich aktywności, nie może uzyskać dostępu do genów i zainicjować procesów anabolicznych.

Teraz możemy również zrozumieć – w jaki sposób działają superagoniści i agoniści częściowi… Superagonista tak zmienia kształt receptora, że ten przyłącza prawie same koaktywatory, a jedynie marginalne porcje korepresorów. Agonista częściowy – odwrotnie – tworzy taki kształt receptora, który preferuje przyłączanie korepresorów, a marginalizuje – koaktywatorów. Naturalnym superagonistą receptora androgenowego jest powstający z testosteronu – DHT, zaś syntetycznym – wspominany wyżej – fluoksymesteron. Za częściowych agonistów receptora androgenowego uznaje się wiele naturalnych, mało aktywnych męskich hormonów płciowych, egzystujących w naszym organizmie (np. androstendion czy DHEA), zaś pośród syntetyków znajdziemy w tej grupie wymieniony wcześniej – mesterolon.

Jak do tej pory – wszystko chyba jasne…?!

Wiemy – jak działają agoniści, superagoniści, agoniści częściowi i antagoniści. Wciąż jednak zagadką pozostają selektywne modulatory! Przyswoiwszy wcześniejsza wiedzę, spróbujmy teraz wyjaśnić i ich działanie…
Selektywne modulatory tak zmieniają kształt receptora androgenowego, że ten z równym zaangażowaniem przyłącza – i koaktywatory, i korepresory. Cała reszta zależy więc już teraz od tkankowo-specyficznego składu obu tych grup koregulatorów…
Jak wcześniej pisałem – koaktywatorów mamy znacznie więcej, aniżeli – korepresorów. Z tym, że chodzi tutaj o skład jakościowy; spośród 285-ciu scharakteryzowanych koregulatorów – 245 to koaktywatory, zaś tylko 40 – korepresory. Natomiast skład ilościowy obu grup koregulatorów jest różny i specyficzny dla poszczególnych tkanek. I tak – na przykład – w komórkach tkanek prostaty egzystuje znacznie wyższa liczba cząsteczek korepresorów, aniżeli – koaktywatorów. Natomiast, w komórkach tkanki mięśniowej – odwrotnie – koaktywatory dominują ilościowo nad korepresorami. Kiedy więc – pod wpływem selektywnego modulatora – receptor androgenowy zmieni swój kształt w taki sposób, że z równym zaangażowaniem wiązał będzie koaktywatory i korepresory – w komórkach tkanek prostaty przyłączy głownie korepresory i nie wytworzy aktywnego czynnika transkrypcyjnego, zaś w tkance mięśniowej – przeciwnie – przyłączy głównie koaktywatory, wytworzy aktywny czynnik transkrypcyjny i zainicjuje procesy anaboliczne. W ten sposób – w gruczole krokowym SARM zadziała jako antagonista, zaś w mięśniach – jako agonista receptora androgenowego. Lub inaczej – związek taki wykaże jednocześnie aktywność anaboliczną i antyandrogenną. W analogii do miana ‘steroidów anaboliczno-androgennych’ – możemy nazwać SARM-y – ‘środkami anaboliczno-antyandrogennymi’.

W drodze ku idealnym SARM-om

Powyższa sytuacja dotyczy jednak jakiejś molekuły modelowego SARM-u, której – jak do tej pory – nie udało się jeszcze wdrożyć do lecznictwa. Należy zauważyć, że na tym samym zjawisku – tkankowo-specyficznej, ilościowej proporcji koregulatorów – opiera się aktywność wcześniej odkrytych i wyżej wspomnianych, selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM). Tutaj już mamy idealne molekuły; wspomnijmy chociażby raloksifen, który działa jako antagonista receptora estrogenowego w tkankach sutka i macicy, a w tkance kostnej – jako agonista i anabolik. Natomiast, jeżeli chodzi o Ostarine, to lek ten zachowuje pewną cześć aktywności androgennej (100% aktywności anabolicznej i ponad 30% aktywności androgennej testosteronu), a więc możemy założyć, że wiąże w prostacie nie tylko korepresory, ale i trochę – koaktywatorów, czyli zachowuje się tutaj – nie jak antagonista – ale jak agonista częściowy. Z kolei, w przypadku Andarine, proporcje anaboliczno-androgenne są niemal dokładnie odwrócone – lek ten jest antagonistą receptora androgenowego w prostacie, zaś tylko agonistą częściowym – w tkance mięśniowej. Zauważmy więc, że indeks anaboliczno-androgenny Ostarine nie jest wcale lepszy, jak wskaźnik znanych od lat, starych steroidów anaboliczno-androgennych – np. Metanabolu. Jedyna zaleta to ta, jak wcześniej wspominałem, że Ostarine – w przeciwieństwie do Metanabolu – nie szkodzi wątrobie.
Musimy więc mieć świadomość, że – chociaż nazwę ‘SARM’ zarezerwowano dla niesterydowych leków anabolicznych – to zwykłe steroidy anaboliczno-androgenne też są w zasadzie selektywnymi modulatorami receptora androgenowego. To bowiem, że wykazują przewagę aktywności anabolicznej nad androgenną, jest efektem istnienia tego samego, ustalonego dla SARM-ów a opisanego wyżej zjawiska – tkankowo-specyficznej, ilościowej proporcji koregulatorów.

Be Sociable, Share!
Be Sociable, Share!

Reklama na stronie slawomirambroziak.pl:

biuro@wydawnictwopiktogram.pl
Katarzyna Ambroziak - 601 312 342