Słowa kluczowe: androstentriol, 11 beta HSD, kortyzol, kortyzon, otyłość, zespół metaboliczny, DHEA, kwasy tłuszczowe omega 3.
Kortyzol najlepiej znany jest sportowcom, jako hormon kataboliczny – utrudniający rozwój siły i masy mięśniowej. Jednak najaktualniejsze badania dają nam też niemal całkowitą pewność, że kortyzol jest najważniejszym hormonem – gromadzącym tkankę tłuszczową oraz sprzyjającym otyłości i perturbacjom zdrowotnym, towarzyszącym nadwadze (cukrzyca, nadciśnienie, miażdżyca), nazywanym fachowo – zespołem metabolicznym.
Ponieważ, od kilku dziesięcioleci znamy różne leki, obniżające poziom kortyzolu, wydawałoby się, że niema nic prostszego – jak zahamować jego produkcję, by pozbyć się skutecznie nadwagi i związanych z nią problemów zdrowotnych. W praktyce okazuje się to jednak znacznie bardziej skomplikowane… Kortyzol to też najważniejszy hormon, utrzymujący homeostazę – równowagę życiową organizmu. Tak jak niedobór jakiegokolwiek, innego hormonu odbije się – co najwyżej – na naszej kondycji fizycznej czy zdrowotnej, tak niedobór kortyzolu… może być nawet przyczyną nagłego zgonu.
Aktualne badania podsuwają (na szczęście) też sposób rozwiązania tego problemu… Jak się bowiem okazuje, krążący we krwi kortyzol ogólnoustrojowy, pochodzący z nadnerczy (gruczoły – produkujące ten hormon), ma mniejsze znaczenie dla gromadzenia tłuszczu zapasowego, aniżeli ten – produkowany na miejscu – w samej tkance tłuszczowej. Tutaj – ostatni etap syntezy kortyzolu przeprowadza pewien szczególny enzym – 11 beta HSD. Zaobserwowano, że – w tkance tłuszczowej osób otyłych – aktywność tego enzymu jest wyraźnie wyższa: średnio – dwukrotnie Gdyby więc udało się go zablokować, to…
Kiedy badacze zablokowali 11 beta HSD w tkance tłuszczowej myszy, zwierzęta wykazywały niepohamowaną żarłoczność i pochłaniał ogromne porcje kalorii – a mimo tego – niemal w ogóle nie tyły i nie zapadały na zdrowiu!!!
Poznajmy bohaterkę…
Jak już wyżej wspomniałem: kortyzol powstaje w nadnerczach – gruczołach zajmujących się (między innymi) jego wytwarzaniem. Stąd – wydzielany do krwiobiegu – przenika z obiegiem krwi do wszystkich tkanek naszego organizmu. Między innymi – do tkanki tłuszczowej i mięśniowej. Ta pula hormonu nie jest szczególnie groźna dla stanu umięśnienia czy poziomu tkanki tłuszczowej – pod warunkiem, że nie mamy do czynienia z poważaną nadprodukcją kortyzolu w nadnerczach, będącą efektem permanentnego stresu albo choroby. Przeciwnie – wiele wskazuje na to, że fizjologiczne stężenie kortyzolu sprzyja redukcji tłuszczu i rozwojowi muskulatury.
Gorzej wygląda sytuacja tej puli kortyzolu, która trafia do nerek… Działając w nerkach – wspólnie z aldosteronem – kortyzol reguluje gospodarkę wodno-elektrolitową całego ustroju. Działanie to nie powinno być jednak zbyt silne, aby nie doszło do nadmiernego zatrzymania wody i sodu – i wzrostu ciśnienia krwi. I tutaj, po raz pierwszy, wkracza na arenę nasza bohaterka – 11 beta HSD. A konkretnie – jedna z dwóch form (izoform) tego enzymu – 11 beta HSD2…
Ta przemienia kortyzol – w kortyzon, który działa 300 razy słabiej i praktycznie pozbawiony jest aktywności hormonalnej.
Z pozoru wydawałoby się, że jest to reakcja korzystna dla naszej sylwetki. Prawda jest jednak inna… Nieaktywny kortyzon przenika teraz do krwiobiegu – i ostatecznie – trafia głównie do tkanki tłuszczowej. Tu czeka już na niego druga forma naszego enzymu – 11 beta HSD1, która przemienia go ponownie – w superaktywny kortyzol.
Jak się okazuje – w tkance tłuszczowej, w efekcie aktywności 11 beta HSD1, powstaje ponad 2/3 puli kortyzolu, produkowanego przez organizm – poza nadnerczami.
Ten działa teraz – zarówno w miejscu swego wytwarzania , w tkance tłuszczowej, gdzie ułatwia gromadzenie tłuszczu zapasowego, jak również – w tkankach sąsiadujących – np. mięśniowej, gdzie utrudnia produkcję białek – a tym samym – rozwój siły i masy.
Myślę, że poniższy rysunek dobrze zilustruje i wyjaśni szczegółowo – wszystkie te zależności:
W powyższych rozważaniach – całkowicie pominąłem problematykę metabolizmu kortyzolu i kortyzonu w wątrobie, by nie komplikować dodatkowo – i tak już mocno zagmatwanego tematu.
Blokada.
Cóż więc się stanie, gdy zablokujemy aktywność 11 bata HSD?… Jeżeli obniżymy aktywność obu form enzymu – 11 beta HSD1 i HSD2 – w nerkach nie będzie powstawał kortyzon, zaś w tkance tłuszczowej – kortyzol. Dojedzie do podwyższenia poziomu kortyzolu w nerkach, zaś w tkance tłuszczowej (i mięśniowej) – jego obniżenia. Spadnie też ogólny poziom kortyzolu, gdyż – jak pamiętamy – przeważająca jego ilość pochodzi właśnie z tkanki tłuszczowej, gdzie powstaje na skutek aktywności 11 beta HSD1.
Co niezwykle ciekawe; kiedy spada poziom kortyzolu, w efekcie blokowania 11 beta HSD, dochodzi jednocześnie do bardzo wysokiego (badania) wzrostu poziomu anabolicznych androgenów nadnerczowych, szczególnie – DHEA. Polega to na tym, że – przy niskim poziomie kortyzolu – przysadka mózgowa nie jest hamowana przez kortyzol i wydziela więcej adrenokortykotropiny (ACTH), która pobudza nadnercza do produkcji hormonów – w tym – androgenów. Natomiast, DHEA ułatwia zarówno redukcje tłuszczu, jak też rozwój tkanki mięśniowej.
Dla naszej sylwetki – wyjdzie to ostatecznie na plus. Nieco gorzej z ciśnieniem tętniczym, które może nieco poszybować w górę, na skutek wzmożonej aktywności kortyzolu w nerkach – sprzyjającej zatrzymywaniu wody i sodu. Nic więc dziwnego, że naukowcy poszukują gorączkowo selektywnych inhibitorów 11 beta HSD1, które działałyby tylko na tę formę enzymu – i najlepiej – tylko w tkance tłuszczowej. Hamowanie tylko tej formy enzymu powinno być relatywnie bezpieczne dla zdrowia, co zdają się potwierdzać najaktualniejsze obserwacje.
Inhibitory.
Już jakiś czas temu, zidentyfikowano kilka naturalnych inhibitorów 11 beta HSD – z tym, że były to związki niespecyficznie hamujące obie formy enzymu.
Najwcześniej poznano bodaj kwas glicyretynowy, występujący w lukrecji, oraz karboneksolon – syntetyczny ester tego kwasu, wykorzystywany w lecznictwie – jako środek przeciwwrzodowy. Związki te poprawiały wprawdzie niektóre parametry zdrowotne w zespole metabolicznym, ale jednocześnie sprzyjały nadciśnieniu i nie wpływały wyraźnie na redukcję tkanki tłuszczowej, zaś szczególnie niską wrażliwość obserwowano tu – u osób otyłych.
Tu warto dodać, że – w świetle wyników badań – podobne właściwości wykazywać mogą niektóre ginsenozydy, pochodzące z legendarnego panaceum Dalekiego Wschodu – żeń-szenia.
Kolejne, nieselektywne inhibitory odnaleziono pośród flawonoidów, pochodzących z owoców cytrusowych i zielonej herbaty. Najwyższą aktywność wykazywała pośród nich – naryngenina. Jej suplementacja prowadziła do wyraźnego spadku wagi i poziomu tkanki tłuszczowej – u ludzi. Znacznie lepsze rezultaty uzyskano w badaniach na zwierzętach – z użyciem proporcjonalnie wyższych dawek. Myszy w ogóle nie reagowały przyrostem wagi i pogorszeniem stanu zdrowia – na wysokokaloryczną dietę. U ludzi obserwowano jednak niewielki wzrost ciśnienia tętniczego i bardzo wysoki (dwukrotny) wzrost poziomu DHEA.
Selektywnymi, chociaż słabymi, inhibitorami 11 beta HSD1 okazały się nienasycone kwasy tłuszczowe, szczególnie omega 3. Te składniki wiążą się z receptorami jądrowymi komórek tłuszczowych – PPAR gamma, co hamuje ekspresję genów kodujących białko 11 beta HSD1 – a tym samym – zmniejsza produkcję tego białka i obniża poziom enzymu. Szczególnie wysoką aktywność wykazywał tu jeden z kwasów omega 3 – DHA, którego suplementacja prowadziła do znacznego rozpadu tłuszczu i zaniku znacznej liczby komórek tłuszczowych. W innych badaniach zaobserwowano jednak, że inhibicja 11 beta HSD1 – dietą wysokotłuszczową – jest zjawiskiem przemijającym i ustępuje po upływie ok. 6-ciu miesięcy. To zdawałoby się znakomicie tłumaczyć – efekty odchudzające i poprawiające parametry zdrowotne – diety wysokotłuszczowej, przemijające jednak po długim jej stosowaniu. Legitymizuje jednocześnie częste praktyki sportowców, polegające na wplataniu w model żywienia – przy redukcji tkanki tłuszczowej – krótkich, kilkutygodniowych okresów z wykorzystaniem podobnej diety.
Nie obserwowano jednak zjawiska – przemijania inhibicji 11 beat HSD1 – w przypadku długoterminowej suplementacji kwasów omega 3, co przemawia za włączeniem tych składników pokarmowych – do diety redukcyjnej czy zdrowotnej.
Sterydy.
Wiadomo oczywiście, że inhibitory enzymów – katalizujących przemiany steroidów – znajdziemy pośród związków steroidowych. Związek, przetwarzany przez enzym, nazywany jest substratem tego enzymu. Natomiast, powstający w efekcie takiego przetworzenia – jego produktem. Inhibitorów enzymu należy poszukiwać więc pośród związków podobnych do substratu, które zablokują enzym, jednak nie przekształcą się do produktu, wykazującego aktywność metaboliczną. Również – pośród związków podobnych do produktu, ale pozbawionych właściwej mu aktywności metabolicznej, bo nadmiar produktu zawsze hamuje aktywność enzymu. Tak więc też – w zgodzie z tymi zasadami – różne steroidy lub związki do nich strukturalnie podobne, podobne będą też do substratu lub produktu 11 beta HSD1 – kortyzonu lub kortyzolu – i będą wykazywały tendencję do hamowania aktywności tego enzymu. Wspominane wyżej – kwas glicyretynowy, karboneksolon, ginsenozydy czy naryngenina – wykazują właśnie strukturalne podobieństwo do steroidów.
Od kilku lat – steroidy są przedmiotem wnikliwych badań, w kontekście ich wpływu na otyłość i genezę zespołu metabolicznego. Zaobserwowano, że niektóre z nich są selektywnymi inhibitorami 11 beta HSD1. Szczególnie DHEA i jego metabolit – androstentriol. Przy czym – uważa się, że DHEA działa tu głównie poprzez swoją konwersję do androstentriolu. Nie należy wykluczać, że pewne znaczenie może mieć też konwersja DHEA do estrogenów, które okazały się kolejnymi, bardzo silnymi i selektywnymi inhibitorami 11 beta HSD1.
Steroidy hamują ten enzym na dwóch poziomach regulacji jego aktywności: na poziomie samego enzymu oraz na poziomie genomu. Ten drugi mechanizm poznaliśmy już na przykładzie inhibicji 11 beta HSD1 – kwasami tłuszczowymi. Jednakże receptorami jądrowymi, zaangażowanymi w ten proces, nie muszą być koniecznie tylko PPAR gamma, ale jednocześnie – również i inne receptory jądrowe. Powiedzmy sobie szczerze: ten aspekt tego zagadnienia nie został jeszcze, dostatecznie wyjaśniony.
Chociaż amerykańscy producenci suplementów przedstawiają wspomniany wyżej androstentriol – jako najsilniejszy, selektywny i naturalny inhibitor 11 beta HSD1, to informacje te oparte są jedynie o obserwacje fizjologiczne i endokrynologiczne. Brakuje natomiast jakichkolwiek badań, wykonanych w zgodzie ze standardami, dowodzących – że podawania androstentriolu człowiekowi prowadzi do znamiennego hamowania aktywności 11 beta HSD1, redukcji wagi i poprawy parametrów zdrowotnych – w zespole metabolicznym.
Nie należy twierdzić jednak, że tak nie jest, a raczej dopatrywać się innej przyczyny braku wiarygodnych doniesień naukowych… Prawdopodobnie, poważne firmy nie chcą inwestować w podobne badania, gdyż androstentriol jest naturalnym hormonem naszego organizmu, którego nie można opatentować i sprzedawać na zasadach wyłączności. Firmy te inwestują natomiast chętnie w syntetyczne związki, wykazujące cechy selektywnych inhibitorów 11 beta HSD1…
Patentowane syntetyki.
W ostatnich latach – opatentowano dwie grupy związków, działających w ten właśnie sposób: pirydyny i azole. Pirydyny – to substancje azotowe, przypominające budową koenzymy (związki niezbędne do aktywności enzymów) 11 beta HSD1, nazywane koenzymami pirydynowymi lub nukleotydami nikotynoamidowymi. Ich mechanizm inhibicyjny polega prawdopodobnie na tworzeniu fałszywego kosubstratu (rodzaj koenzymu), który – zamiast wspomagać pracę enzymu – hamuje.
Druga grupa – to też związki azotowe, znane dobrze ze swoich właściwości hamujących aktywność enzymów przekształcających steroidy. Cechę tę wykorzystywano dotąd tylko – w leczeniu grzybicy, gdyż zaburzenia w gospodarce steroidowej prowadzą do niszczenia ściany komórkowej grzybów. Jak widać – nadszedł wreszcie czas na inne ich zastosowanie…
Spośród wszystkich azoli – najlepiej chyba przebadano związek o roboczej nazwie: compound 544, który – we wstępnych próbach na zwierzętach – zachowywał się bardzo obiecująco i obecnie znajduje się podobno w jakiejś kolejnej fazie badań klinicznych.
Na chwilę obecną (chyba, że coś się zmieniło – a ja o tym nie wiem) – jedynymi, selektywnymi inhibitorami 11 beta HSD1, dostępnymi na rynku, pozostają kwasy omega 3 oraz DHEA (Biosteron) i androstentriol.
Ponieważ jednak androstentriol oferowany jest za oceanem – jako suplement diety – i nie widnieje na liście leków, dlatego brakuje wiarygodnych wyników badań – dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa jego stosowania. Jednak sportowcy go chwalą, co też wiele znaczy, bo i tak nic nie zastąpi weryfikacji teorii – praktyką.
Co do DHEA – to brakuje absolutnej pewności, że jest on selektywnym inhibitorem 11 beta HSD1. Pewne przesłanki wskazują bowiem na to, że może hamować też izoformę 11 beta HSD2. Ponadto, jest jednak hormonem – i wprawdzie możemy nabywać go bez recepty, ale decyzję o jego zastosowaniu powinniśmy skonsultować z lekarzem.
Natomiast tym, którym problemów przysparza pozyskanie opinii lekarskiej lub „amerykańskich wynalazków”, pozostają stare i dobre – kwasy omega 3. Może nie tak silne inhibitory 11 beta HSD1, jak androstentriol czy DHEA, za to sprawdzone i bezpieczne – i o szerokim wachlarzu wartości zdrowotnych.
