Autor: Sławomir Ambroziak
Słowa kluczowe: statyny, cholesterol, glutation, peroksydaza glutationowa, selenocysteina, selenoproteiny, aktywny izopren, cukrzyca, mięśnie, serce, wątroba.
Cholesterol obarczono winą za niemal całe zło tego świata. Wysoko podniesiony poziom cholesterolu może oczywiście sprzyjać rozwojowi chorób układu krążenia, niemniej związek ten jest nam absolutnie niezbędny do życia. Diagnoza mówiąca o wysokim poziomie cholesterolu jest najczęściej dla lekarza pretekstem do wystawienia nam recepty na lek z grupy statyn – środków hamujących produkcję cholesterolu. Statyny nie są jednak idealnym rozwiązaniem, albowiem generują liczne i poważne, niepożądane efekty działania, szczególnie w obszarze tkanki mięśniowej i wątroby, a także mogą przyczyniać się do rozwoju cukrzycy. Ponieważ lekarze nie informują najczęściej pacjentów o tym fakcie, dlatego też, decydując się na terapię z użyciem statyn, warto ocenić zagrożenie i dowiedzieć się, co bywa jego przyczyną i jak uniknąć przykrych konsekwencji przewlekłego stosowania leków z tej grupy.
Przyczyny
Ostatnio, na szczęście, coraz więcej mówi się o mechanizmach leżących u podstaw niepożądanych efektów działania statyn na nasz organizm. Należy podejrzewać, że każdy lub prawie każdy Czytelnik niniejszego artykułu coś o nich słyszał lub czytał. Chodzi o to, że statyny, hamując produkcję cholesterolu, hamują jednocześnie produkcję jego pochodnych, nazywanych steroidami, jak również związków leżących na szlaku jego syntezy, czyli tzw. izoprenoidów. Do pierwszej grupy zaliczamy m.in. hormony płciowe, takie jak testosteron, estradiol czy DHEA, niezwykle ważne dla stanu naszych mięśni, a także witaminę D3, zawiadującą gospodarką wapniową organizmu oraz warunkującą aktywność hormonów płciowych w obrębie tkanki mięśniowej. Natomiast w przypadku związków z drugiej grupy, w kontekście statyn, mówimy najczęściej o koenzymie O10 i witaminie K2, gdzie pierwszy związek pozyskuje energię dla pracy mięśni i serca, zaś drugi ochrania nasze naczynia, mięśnie i serce oraz inne tkanki miękkie przed wapnieniem – niebezpiecznym procesem degeneracyjnym, nazywanym fachowo kalcyfikacją.
Nie należy wykluczać więc, że każdy Czytelnik niniejszego artykułu słyszał, że warto przy terapii statynami uzupełniać brakujące składniki, a więc przynajmniej witaminę D3 i K2 oraz koenzym Q10; jak bowiem dowiodły badania – postępowanie takie jest w stanie uchronić nas w znacznym stopniu przed niepożądanymi efektami działania leków z tej grupy. Nowsze badania pokazują jednak również, że trzy wymienione wyżej suplementy nie zamykają ostatecznie sprawy…
Magia izoprenu
Na tym samym szlaku metabolicznym, na którym syntetyzowany jest w organizmie cholesterol, powstaje też związek nazywany aktywnym izoprenem. Natomiast związku tego używa nasz organizm, jak już wiemy, do produkcji koenzymu O10 i witaminy K2. Nie są to jednak wszystkie funkcje pełnione przez aktywny izopren…
Bodaj najważniejszą w kontekście dzisiejszych rozważań, pełnioną przez aktywny izopren funkcją jest jego udział w syntezie selenoprotein. Selenoproteiny to szczególne białka, zawierające w swym składzie unikatowy aminokwas – slenocysteinę. Selenocysteina jest analogiem jednego z normalnych aminokwasów proteogennych, budujących zwyczajne białka – cysteiny, należącej razem z metioniną do grupy aminokwasów siarkowych. Wyjątkowość selenocysteiny polega natomiast na tym, że jest to cysteina, w której atom siarki został zastąpiony atomem selenu.
Wyjątkowy aminokwas wymaga też wyjątkowego traktowania przez organizm. Zapewne wszyscy wiemy, że białka zbudowane są z aminokwasów. Należy więc tutaj jedynie przypomnieć, że dowozem aminokwasów do procesu syntezy białek zajmują się cząsteczki transportującego RNA (tRNA), gdzie za transport cząsteczki danego aminokwasu odpowiada konkretna molekuła tRNA. I tutaj właśnie okazuje się, że aby wypełnić funkcję transportową względem selenocysteiny, swoisty dla niej tRNA musi zostać wstępnie potraktowany aktywnym izoprenem. A gdy brakuje izoprenu, gdyż jego synteza blokowana jest aktualnie przez statynę, tRNA traci zdolność transportu selenocysteiny do procesu anabolizmu białek – i produkcja selenoprotein ustaje.
Selenoproteiny a zdrowie
Do badań pod tym kątem zainspirowała naukowców obserwacja takich niepożądanych efektów działania statyn, które przypominały w obrazie klinicznym choroby powodowane niedoborem selenu, jak np. kardiomiopatia dotykająca mieszkańców ubogiej w selen, chińskiej prowincji Keshan (Okuyama, 2015). Rodzina selenoprotein obejmuje ponad dziesięć białek, pełniących rozmaite, niezwykle ważne funkcje życiowe.
Ponieważ niektóre z nich zaangażowane są w pracę receptora insulinowego oraz przekaz sygnału od insuliny, skutkujący aktywacją białek transporterów glukozy, dlatego niedobór selenoprotein sprzyja rozwojowi cukrzycy typu 2. Na przestrzeni lat ukazało się wiele badań i opracowań wiążących stosowanie statyn z występowaniem incydentów cukrzycy. A w najnowszej analizie tego zagadnienia, obejmującej prawie 50 prac, pojawia się konkluzja mówiąca o tym, że wprawdzie badania kliniczne wskazują jedynie na niewielki lub umiarkowany trend w kierunku rozwoju cukrzycy na skutek leczenia statynami, to jednak z ogółu wszystkich badań wyłaniają się bardziej kategoryczne wnioski (Backes, 2016).
Selenoproteiną jest również jeden niezwykle ważny dla zdrowia enzym – niejaka peroksydaza glutationowa. Peroksydaza chroni nasze komórki przed szkodliwą aktywnością reaktywnych form tlenu, zwanych powszechnie wolnymi rodnikami tlenowymi. Główna jej rola w tych mechanizmach obronnych polega na katalizie dokonywanej przez glutation przemiany szkodliwego nadtlenku wodoru w dobroczynną wodę. Peroksydaza glutationowa katalizuje również reakcję przenoszącą na glutation wolne rodniki z nadtlenków lipidów, co zapobiega degradacji zbudowanych głównie z tłuszczów błon komórkowych oraz barier wewnątrzkomórkowych, takich jak np. błony mitochondrialne. Przypomnijmy, że glutation to podstawowy, drobnocząsteczkowy antyoksydant naszego organizmu – mały peptyd zbudowany jedynie z trzech aminokwasów. Tak więc duet peroksydaza-glutation jest niezwykle ważny dla wszystkich narządów i tkanek, w tym wytwarzającej monstrualne ilości reaktywnych form tlenu (z uwagi na intensywny metabolizm tlenowy) tkanki mięśniowej mięśni szkieletowych i serca, lecz szczególnie dla organów złożonych z ogromnej liczby komórek, czyli np. dla wątroby. Znaczenie tego duetu dla wątroby jest podwójne, albowiem narząd ten, jak pewnie wiemy, zajmuje się eliminacją toksyn pobieranych ze środowiska przez nasz organizm, natomiast wiele toksyn szkodzi właśnie w ten sposób, że obciąża organizm (a więc głównie wątrobę) wolnymi rodnikami. Dlatego właśnie w badaniach dowiedziono, że statyny zwiększają 3-krotnie produkcję rodników w komórkach wątrobowych, obniżają o 60% produkcję i aktywność peroksydazy glutationowej oraz redukują niemal do zera przeżywalność tych komórek w warunkach narażenia na toksyny generujące reaktywne formy tlenu, co uznano za wiarygodne wyjaśnienie mechanizmów leżących u podstaw obserwowanych, wątrobowych efektów niepożądanych leczenia statynami ludzi (Kromer, 2009).
Niezbędny glutation
Cała ta sprawa wygląda pozornie na sytuację bez wyjścia… Statyny generują efekty podobne do niedoboru selenu, jednakże suplementy tego pierwiastka nie będą w stanie pomóc, albowiem problem leży w zupełnie innym miejscu – w zakłóceniu jego transportu do peroksydazy glutationowej. Należy jednak od razu dopowiedzieć, że antyoksydacyjna aktywność glutationu nie jest bezwarunkowo zależna od peroksydazy glutationowej. Glutation potrafi również samodzielnie przekształcać w wodę nadtlenek wodoru, tyle tylko że peroksydaza katalizuje tę reakcję, czyli przyspiesza ją i ekonomizuje (Bartosz, 2006). Tak więc również sam glutation poradzi sobie od biedy z nadtlenkiem wodoru, jeżeli tylko znajdzie się w komórkach, w odpowiednio wysokim stężeniu. Jeżeli natomiast chodzi o hamowanie peroksydacji lipidów oraz eliminację rodników pochodzących z toksyn – to okazuje się, że z dużym powodzeniem mogą zastępować tutaj peroksydazę S-transferazy glutationowe – enzymy niezawierające selenu (Bartosz, 2006). Znowu więc wszystko będzie zależało w tej sytuacji od dostępności glutationu.
Ostatecznie problem rozbija się więc o dostępność glutationu. A tutaj okazuje się, że stayny nie tylko obniżają poziom peroksydazy glutationowej, ale również samego glutationu. Nie znamy jeszcze mechanizmów leżących u podstaw tego zjawiska. Wiemy jednak, że produkcja enzymów antyoksydacyjnych jest pobudzana przez wolne rodniki tlenowe, co logiczne, gdyż w sytuacji wysokiego stresu oksydacyjnego wzrasta zapotrzebowanie komórek na tego typu enzymy. Tak więc zapewne wzrost poziomu peroksydazy glutationowej jest jednocześnie dla komórki sygnałem inicjującym wzmożoną syntezę glutationu, niezbędnego do pracy tego enzymu. Kiedy natomiast spada poziom peroksydazy glutationowej, wyhamowaniu ulega produkcja glutationu. Może też chodzić o to, że nieekonomicznie eliminujący reaktywne formy tlenu (bez pośrednictwa peroksydazy) glutation zużywa się znacznie szybciej, w związku z czym szybko wyczerpują się też jego zasoby komórkowe, a wtedy komórki nie nadążają z jego wydajną produkcją i odpowiednim uzupełnieniem zapasów. Co by nie myśleć na ten temat, wystarczy powiedzieć, że w doświadczeniach badających tę kwestię wykazano, iż styny obniżają o ok. 60% stężenie glutationu w komórkach wątrobowych a spadek poziomu jego molekuł związany jest z wysokim wzrostem aktywności kaspaz – enzymów przeprowadzających proces śmierci komórkowej, nazywany fachowo apoptozą (Pregenzer, 2005; Kromer, 2009).
Wszystko wskazuje więc na to, że również glutation powinien dołączyć do listy wymienionych na wstępie suplementów, znoszących efekty niepożądane leczenia wysokiego poziomu cholesterolu z użyciem statyn.
