Autor: Sławomir Ambroziak
Słowa kluczowe: kukurbitacyny, kukurbitacyna D, rośliny z rodziny dyniowatych, gorzki melon, transportery glukozy GLUT1, rak prostaty, przerzuty raka prostaty.
Rak prostaty jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych i drugą wiodącą przyczyną zgonów związanych z chorobami nowotworowymi wśród mężczyzn. Przy czym główną przyczyną wysokiej śmiertelności są tutaj przerzuty. Przerzutowe komórki raka prostaty są zazwyczaj przystosowane do nieprawidłowego, swoistego dla nich metabolizmu glukozy. Aby bowiem szybko rosnące, przerzutowe komórki rakowe były zdolne pokryć wysokie zapotrzebowanie na niezbędne im składniki odżywcze, muszą przeprogramować swoje szlaki metaboliczne. Co ciekawe, dowiedziono, że wczesne i zaawansowane stadia raka prostaty cechują się odmiennym metabolizmem glukozy, a dodatkowo metabolizm ten wykazuje rozbieżny profil w komórkach raka prostaty wrażliwych i niewrażliwych na męskie hormony płciowe (androgeny). Ponadto do szybkich podziałów niewrażliwych na androgeny komórek raka prostaty wymagany jest wyższy wychwyt glukozy.
Za pobieranie glukozy przez komórki, w tym komórki rakowe, odpowiadają transportery glukozy, nazywane białkami GLUT i opatrzone odpowiednimi numerami. Niedawne badania wykazały, że przeprogramowanie metabolizmu komórek nowotworowych może być nową strategią terapeutyczną w leczeniu raka prostaty. Odkrycia te sugerują, że bardzo ważnym celem molekularnym w terapii raka prostaty jest białko transportowe GLUT1. Tak więc nietoksyczne blokery tego białka, które powinny potencjalnie modulować metabolizm glukozy, mogą okazać się przydatne w leczeniu raka prostaty. Zatem tego typu związki, które potencjalnie przeprogramowują zmienioną maszynerię metaboliczną glukozy w komórkach nowotworowych, mogą być środkami użytecznymi przy tłumieniu przerzutów raka prostaty.
Naturalne środki terapeutyczne były zawsze doceniane w leczeniu różnych chorób, w tym raka, przede wszystkim ze względu na ich niską lub minimalną toksyczność. Różne naturalne środki wykazały potencjalne działanie lecznicze i profilaktyczne w zwierzęcych modelach badawczych oraz w eksperymentach in vitro i badaniach przedklinicznych. Jak wynika z doświadczeń ostatnich lat, niektóre naturalne środki lecznicze wykazują swoje działanie przeciwnowotworowe poprzez zmianę metabolizmu glukozy lub hamowanie produkcji transporterów glukozy (Kim, 2011), albowiem hamowanie wychwytu glukozy ogranicza wzrost i indukuje programowaną śmierć (apoptozę) komórek rakowych. Wykazano, że związki naturalne są w stanie ograniczać również aktywność białek transporterów glukozy (Perez, 2011). Donoszono także, że posiadają zdolność modyfikacji wychwytu glukozy poprzez regulację ekspresji GLUT1 i zmianę sposobu wiązania molekuł glukozy z tym białkiem transportowym (Zhang, 2010).
W obszarze zainteresowań badaczy zgłębiających tę problematykę znalazły się również kukurbitacyny. Związki te są identyfikowane jako tetracykliczne triterpenoidy a znajdowane głównie w owocach roślin z rodziny dyniowatych; z ich wysokiej zawartości słynie przykładowo gorzki melon. Wiadomo już, że kukurbitacyny wykazują różnorodną aktywność farmakologiczną, w tym działanie przeciwzapalne, przeciwnowotworowe i przeciwdrobnoustrojowe. W ostatnich latach były one szeroko badane pod kątem ich właściwości przeciwnowotworowych, w których to badaniach wykazały właśnie silne działanie przeciwrakowe (Chen, 2005; Thoennissen, 2009; Sun, 2010; Sikander, 2016; He, 2017).
W najnowszym badaniu z tej serii (Sikander, 2019) naukowcy próbowali ocenić skuteczność terapeutyczną konkretnie kukurbitacyny D, opisać leżące u jej podstaw mechanizmy molekularne i wyjaśnić, czy może tutaj chodzić o wpływ na metabolizm glukozy.
W fazie eksperymentu prowadzonej poza żywym organizmem, naukowcy zaobserwowali, że kukurbitacyna D hamuje wzrost i indukuje śmierć komórek raka prostaty na drodze apoptozy, hamuje ich cykl komórkowy oraz potencjał migracyjny i inwazyjny (zdolność przerzutową), a także upośledza metabolizm glukozy. Otóż zaobserwowano, że po dodaniu kukurbitacyny D do podłoża hodowlanego wychwyt glukozy z pożywki był hamowany w stopniu zależnym od dawki, a wydzielanie mleczanu (produktu metabolizmu glukozy) – zmniejszone, w porównaniu z grupą linii komórkowych raka prostaty utrzymywanych na zwykłym nośniku hodowlanym. Drobiazgowe analizy wykazały, że kukurbitacyna D celuje dokładnie w transporter GLUT1, zmniejszając produkcję i ograniczając jego aktywność; w tym drugim przypadku – na drodze wiązania się z jego białkiem.
Natomiast w fazie eksperymentu prowadzonej na żywych organizmach, badacze wszczepili myszom z obniżoną odpornością komórki ludzkiego raka prostaty. Gdy guz osiągnął już znaczące rozmiary, gryzonie zostały podzielone na dwie grupy, gdzie jedna grupa otrzymała zastrzyk z kukurbitacyny D, zaś druga – z nieaktywnego nośnika iniekcyjnego. A wtedy, w porównaniu z grupą placebo, masa guza w grupie kukurbitacynowej obniżyła się niemal o połowę. Ponownie ustalono, że również w warunkach życiowych przeciwnowotworowa aktywność kukubitacyny D opiera się głównie na dezaktywacji białka transportera glukozy GLUT1.
Ostatecznie autorzy badania konkludowali, iż wyniki ich badań sugerują, że kukurbitacyna D jest nowym modulatorem metabolizmu glukozy i może być obiecującym środkiem terapeutycznym, wykorzystywanym w celu ograniczenia ryzyka przerzutów raka prostaty.
