Autor: Sławomir Ambroziak
Słowa kluczowe: hesperydyna, flawonoidy, steroidy, testosteron, tlenek azotu, miostatyna, adiponektyna, PDE4, cAMP, mTOR, komórki satelitarne, miogeneza, hipertrofia, masa mięśniowa.
Według mitologii greckiej, Hesperydy były wieczornicami – nimfami Zachodzącego Słońca, stróżującymi boskim ogrodom na zachodnich krańcach świata, pilnującymi magicznych jabłoni rodzących złote jabłka, podarowanych przed Herę jako prezent ślubny dla Gai. Zdobycie złotych jabłek było jedną z dwunastu prac Herkulesa, której ten nie wykonał jednak samodzielnie, wysługując się przy zbiorach Atlasem. Gdyby heros o nadludzkiej sile posiadł wiedzę współczesnych nam naukowców, pofatygowałby się pewnie po te owce osobiście…
Starożytni pisarze lokalizowali krainę Hesperyd, Hesperię, na Półwyspie Iberyjskim lub na stokach Atlasu, natomiast złote jabłko utożsamiali z pomarańczą. Podobnego zdania był największy, osiemnastowieczny przyrodnik, Karol Linneusz, który nadał całej rodzinie owoców cytrusowych nazwę Hesperideae, stosowaną obecnie w odniesieniu do grupy innych roślin, spokrewnionych z kapustą. Do dzisiejszych czasów przetrwała w botanice jednak inna nazwa związana z pomarańczą – hesperidium – określająca morfologiczny typ jagody, charakterystyczny dla owoców cytrusowych. Nazwa ta pasuje do nich tym bardziej, że owoce cytrusowe, a szczególnie pomarańcze, przypominają w całości i w przekroju tarczę zachodzącego słońca.
Nieważne – czy złote jabłka Hesperyd były gatunkiem zwykłych jabłek o złocistej skórce, czy też pomarańczami – zarówno w jednym, jak też i w drugim przypadku, każdy współczesny herkules powinien po nie kogoś wysłać lub pofatygować się na bazarek osobiście. Niedawno było głośno o kwasie ursolowym, znajdowanym głównie w skórce jabłek, stymulującym przyrost siły i masy mięśni u zwierząt i trenujących siłowo atletów (Kunkel, 2011, 2012; Ogasawara, 2013; Bang, 2014). Ponieważ jednak o kwasie uroslowym, w kontekście wspomagania efektywności treningów siłowych, napisano już dużo, dzisiaj warto skupić się na izolowanej ze skórek pomarańczowych i zawdzięczającej tym owocom swą nazwę – hesperydynie – chociaż mniej od tej strony znanej, nie pozostającej jednak zbyt daleko w tyle za kwasem ursolowym, w zdolności do stymulacji rozwoju muskulatury.
W relacji z hormonami
Wspomniany kwas urosolowy należy do szerokiej, fitochemicznej grupy steroidów roślinnych, a konkretnie do węższej podgrupy triterpenoidów, nazywanych też pseudosteroidami. Steroidy to związki chemiczne o charakterystycznej strukturze i doniosłym znaczeniu dla królestwa zwierząt i roślin. Wiele z nich pełni funkcję hormonów anabolicznych, zatrzymujących białko w ludzkim organizmie, a tym samym – rozwijających masę naszych mięśni i kości; chodzi tu głównie o męskie i żeńskie hormony płciowe – androgeny i estrogeny, ze swoimi sztandarowymi przedstawicielami – testosteronem i estradiolem, jak również o witaminę D, którą, z uwagi na sposób działania, zaliczamy do grona hormonów steroidowych.
Hesperydyna jest z kolei flawonoidem. Wprawdzie flawonoidy nie należą do steroidów, są do nich strukturalnie, łudząco podobne, a podobieństwo to sprawia, że wiele flawonoidów wykazuje aktywność ludzkich hormonów steroidowych. Sztandarowym przykładem mogą być tutaj izoflawony (podgrupa flawonoidów) sojowe, działające podobnie do estrogenów i z racji tego wykorzystywane m.in. do łagodzenia objawów menopauzy. A ponieważ ludzkie hormony steroidowe wchodzą w niezwykle rozległe relacje z innymi hormonami naszego organizmu, kontrolującymi czynności życiowe (m.in. – proces rozwoju umięśnienia), dlatego też przypominające te hormony, roślinne substancje aktywne działają tutaj, zazwyczaj dosyć podobnie. Popatrzmy więc: w jakie to relacje i z jakimi hormonami, kontrolującymi tkankę mięśniową, wchodzi w organizmie hesperydyna…
Transformujące czynniki wzrostu
W badaniu Yanga z 2012 r. dowiedziono, że hesperydyna blokuje receptory i hamuje szlak sygnalizacyjny transformujących czynników wzrostu (TGF).
Odkrycie to niesie poważne implikacje dla wspomagania efektywności treningów siłowych. Transformujące czynniki wzrostu to bowiem dosyć szeroka grupa podobnych hormonów tkankowych, działających destrukcyjnie na mięśnie poprzez wspólne szlaki sygnałowe i receptory, obejmująca również czynniki różnicowania wzrostu (GDF), do których należy dobrze znany atletom stoper rozwoju muskulatury – GDF8 – miostatyna. Tak więc hamowanie aktywności TGF przez hesperydynę może sprzyjać przyrostom masy mięśniowej na tej samej drodze, na której działają rozmaite blokery miostatyny, testowane jako leki przy atrofii mięśni i wykorzystywane też przez atletów w nielegalnym dopingu sportowym.
W tym miejscu warto dopowiedzieć, iż hesperydyna z pomarańczy nie jest jedynym flawonoidem, w odniesieniu do którego dowiedziono, że posiada zdolność hamowania miostatyny. Podobnymi właściwościami odznacza się również epikatechina z kakao oraz jej pochodna – EGCG – charakterystyczna dla naparów i ekstraktów herbacianych (Gutierrez-Salmean, 2014; Meador, 2015). Nie należy wykluczać, iż właściwości te wiążą się ze strukturalnym podobieństwem flawonoidów do steroidów, gdyż w odniesieniu bodaj do wszystkich hormonów steroidowych o aktywności anabolicznej (androgenów, estrogenów i witaminy D) dowiedziono, że powodują one perturbacje na szlakach produkcyjnych i/lub sygnalizacyjnych miostatyny.
Cykliczne nukleotydy
Badanie Ko z 2004 r. udowodniło, że hesperydyna jest selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy 4 (PDE4).
Adrenalina to znakomicie znany wszystkim atletom (szczególnie przedstawicielom sportów ekstremalnych) hormon stresu, usposabiający organizm do walki lub ucieczki. Adrenalina przystosowuje organizm do wysiłku głównie w ten sposób, że rozszerza oskrzela, aby lepiej zaopatrzyć nas w tlen, uwalnia tłuszcz z tkanki tłuszczowej, aby zabezpieczyć energię dla pracujących mięśni, ochrania i wzmacnia tkankę mięśniową, by ta była zdolna podołać ekstremalnym zadaniom ruchowym. Stąd też pewne pochodne adrenaliny, nazywane beta adrenomimetykami, stosowane są w farmakoterapii jako leki rozszerzające oskrzela, a w terapiach doświadczalnych i dopingu sportowym – jako spalacze tłuszczu i/lub środki poprawiające stan umięśnienia.
Adrenalina realizuje wymienione wyżej zadania na poziomie komórkowym, za pośrednictwem drugiego przekaźnika informacji, nazywanego cyklicznym adenozynomonofosforanem (cAMP). Jej sygnalizację przerywa pewien enzym – fosfodiesteraza (PDE), który rozkłada i dezaktywuje cAMP. Istnieje kilka podtypów PDE, różniących się rozmieszczeniem w tkankach i aktywnością wobec cyklicznych nukleotydów, do których zaliczamy cAMP. Natomiast inhibitory PDE, takie jak chociażby omawiana tutaj hesperydyna, dezaktywują z kolei ten enzym, co podnosi w komórkach poziom cAMP i wzmacnia efekty komórkowe, inicjowane przez nasz przekaźnik. A że cAMP sprzyja przyrostom masy mięśniowej, inhibitory PDE testowane są jako potencjalne anaboliki.
Inhibitory fosfodiesterazy możemy podzielić z grubsza na nieselektywne i selektywne, czyli takie, które blokują wszystkie lub tylko konkretne podtypy PDE. Zarówno jedne, jak też drugie, wykazywały w badaniach zdolność do powiększania muskulatury – np. kofeina, blokująca większość podtypów PDE, czy też viagra – obniżająca aktywność konkretnego podtypu – PDE5. Jeżeli natomiast chodzi o blokadę podtypu PDE4, w stosunku do którego selektywność wykazuje hesperydyna, wyniki przynajmniej czterech badań brzmią niezwykle wymownie:
Rok 2005. Hinkle dowodzi, że fosfodiesteraza 4 jest głównym enzymem obniżającym poziom cAMP w mięśniach szkieletowych, a inhibitory PDE4 powstrzymują ubytek siły i masy odnerwionych mięśni myszy i szczurów, w związku z czym pretendują do roli leków w terapii chorób przebiegających z zanikiem mięśni.
Rok 2010 i 2011. Lira potwierdza, że dla masy mięśniowej najważniejsze jest blokowanie fosfodiesterazy 4, a jednocześnie donosi, że selektywny inhibitor PDE4, rolipram, powstrzymuje degradację (katabolizm) białek w mięśniach szkieletowych szczurów.
Rok 2014. Jak dowodzi Joshi – torbafylina, poprzez dezaktywację PDE4, powstrzymuje rozpad białek w uszkodzonych termicznie mięśniach szczurów oraz izolowanych komórkach mięśniowych, w co zaangażowany jest również szlak sygnalizacyjny dobrze znanej wszystkim atletom kinazy mTOR, przenoszącej sygnały od hormonów anabolicznych, takich jak insulina i IGF-1, a odpowiedzialnej generalnie w mięśniach za produkcję (anabolizm) białek.
Tlenek azotu
Męskie i żeńskie, steroidowe hormony płciowe, takie jak testosteron czy estradiol, aktywują w śródbłonku naczyniowym produkcję tlenku azotu (NO). A z uwagi na swoje strukturalne podobieństwo do steroidów, jak dowodził Liu w 2008 r., identycznie zachowuje się tutaj hesperydyna.
Tlenek azotu jest hormonem gazowym, rozszerzającym naczynia krwionośne, obniżającym na tej drodze ciśnienie krwi i ułatwiającym erekcję prącia. Jednak hormon ten pełni równocześnie kluczową rolę w mechanizmach prowadzających do hipertrofii mięśni; pełni funkcję centralnej molekuły, przekładającej mechaniczny bodziec pracy włókien mięśniowych na biochemiczny impuls rozwoju ich masy. Aranżuje ogromną ilość zdarzeń metabolicznych i fizjologicznych w tkance mięśniowej, z których – w kontekście hipertrofii mięśni szkieletowych – najważniejsze wydają się następujące:
– hamowanie aktywności enzymów proteolitycznych (katabolicznych), degradujących białka mięśniowe (Koh, 2000; Sarkar, 2011; Samengo, 2012; Xu, 2012);
– aktywacja szlaków sygnałowych najsilniejszych hormonów anabolicznych, takich jak np. insulina i insulinopodobny czynnik wzrostu typu 1 (IGF-1), biegnących poprzez kinazę mTOR – enzym stymulujący syntezę białek mięśniowych na etapie translacji – wiązania poszczególnych aminokwasów w złożone struktury białkowe (Sarkar, 2011; Ito, 2012);
– aktywacja produkcji IGF-1 – jednego z najsilniejszych hormonów anabolicznych, rozwijających tkankę mięśniową (Pisconti, 2006; Zając, 2010);
– aktywacja produkcji folistatyny – hormonu dezaktywującego miostatynę (Pisconti, 2006);
– hamowanie produkcji miostatyny – silnego hormonu katabolicznego i antyanabolicznego, stopującego, jak sama nazwa wskazuje, rozwój tkanki mięśniowej (Pisconti, 2006);
– aktywacja komórek satelitarnych – macierzystych komórek mięśniowych, które są najważniejszym elementem mechanizmu hipertrofii i które regenerują i powiększają mięśnie na dwa sposoby: albo dobudowują dodatkowe włókna mięśniowe, albo wnikają do włókien już istniejących i przekazują im dodatkowe jądra komórkowe, inicjujące proces syntezy białek mięśniowych (Anderson, 2000 i 2003; Tatsumi, 2002; Leigh, 2007; Betters, 2008; Leiter, 2010; Martins, 2011; Buono, 2012; Rigamonti, 2013).
Adiponektyna
Adiponektyna jest hormonem tkankowym, produkowanym głównie przez tkankę tłuszczową, odgrywającym jedną z ważniejszych ról w metabolizmie cukrów i tłuszczów. Adiponektyna działa w tkankach docelowych za pośrednictwem swoich dwóch receptorów – AdipoR1 i AdipoR2, przy czym oba podtypy tych białek znajdujemy w tkance mięśniowej, co zdaje się zaświadczać o niepoślednim znaczeniu tego hormonu dla fizjologii mięśni. Do niedawna wiedzieliśmy jedynie, w odniesieniu do tkanki mięśniowej, że adiponektyna zwiększa wychwyt glukozy oraz jej spalanie i spalanie kwasów tłuszczowych przez mięśnie. Dzisiaj natomiast wiemy, dzięki badaniu Goto z 2012 r., że adiponektyna powstaje również w mięśniach, gdzie bierze udział w etapie miogenezy, polegającym na różnicowaniu (dojrzewaniu) macierzystych komórek satelitarnych, a generalnie jej stężenie w tkance mięśniowej przekłada się na hipertrofię mięśni w odpowiedzi na przeciążenie wysiłkowe.
Ponieważ już wcześniej zaobserwowano, że stymulacja beta adrenergiczna bierze udział w regulacji produkcji adiponektyny, dlatego nie należy się dziwić, że, jak udowodnił Liu w 2008 r., hesperydyna, wzmacniająca tę stymulację na drodze hamowania dezaktywacji cAMP, pobudza produkcję adiponektyny w izolowanych komórkach tłuszczowych – adipocytach.
Testosteron
Testosteronu nie trzeba chyba nikomu bliżej przedstawiać… to znakomicie znany wszystkim atletom, męski hormon płciowy o aktywności anabolicznej. Każdy zapewne wie również, że od tego hormonu pochodzi większość leków anabolicznych z grupy steroidów anaboliczno-androgennych, wykorzystywanych w medycynie, w farmakoterapii stanów przebiegających z utratą tkanki mięśniowej, a w dopingu sportowym, we wspomaganiu rozwoju siły i masy mięśni. Natomiast sportowcy, stroniący od nielegalnych metod dopingowych, poszukują najczęściej naturalnych składników pokarmowych lub ziołowych, podnoszących poziom cennego hormonu we krwi, nazywanych potocznie boosterami testosteronu. Warto więc wiedzieć, że podobne właściwości posiada również hesperydyna, co może być związane z jej zdolnością do zwiększania koncentracji cAMP, gdyż przekaźnik ten pobudza w komórkach jąder produkcję testosteronu.
W 2012 r. Hozayen testował zdolność hesperydyny do przeciwdziałania toksycznemu wpływowi na jądra leku przeciwnowotworowego – doksorubicyny, podając go przez tydzień dwóm grupom szczurów, gdzie jedna grupa przyjmowała już od trzech tygodni hesperydynę. W porównaniu z nieleczoną grupą kontrolną, poziom testosteronu we krwi, w grupie traktowanej doksorubicyną, uległ obniżeniu o 51.67%. Natomiast, w porównaniu z grupą leczoną doksorubicyną, wstępne wspomaganie hesperydyną poskutkowało wzrostem poziomu testosteronu o 69.18%.
Hipertrofia
Wprawdzie pozytywne relacje pomiędzy hesperydyną a hormonami anabolicznymi wskazują na hipertroficzny potencjał tego flawonoidu, ale jedynie pośrednio. Istnieje jednak przynajmniej jedno badanie, w którym potencjał ten wykazano bezpośrednio…
Swoje eksperymenty z 2011 r. Hana Jeong prowadziła zarówno na izolowanych komórkach mięśniowych, jak też na mięśniach żywych gryzoni.
W pierwszym przypadku m.in. ustaliła, że dodatek hesperydyny do podłoża hodowlanego komórek satelitarnych zwiększa w ich wnętrzu o ok. 73% produkcję mięśniowej kinazy kreatynowej (enzymu odpowiedzialnego za aktywność dobrze znanej wszystkim sportowcom wewnątrzkomórkowej substancji anabolicznej – kreatyny), o ok. 85% poziom najważniejszego markera miogenezy (regeneracji mięśni) – miogeniny – oraz o ok. 57% masę mięśniowych białek kurczliwych.
Natomiast w drugim, że podawanie myszom hesperydyny, w porównaniu z placebo, wyraźnie przyspiesza regenerację mięśni gryzoni, uszkodzonych przemrożeniem.
Pomarańcza dla Herkulesa
Z przeglądu powyższych badań wyłania się prosty wniosek: kto marzy o herkulesowych muskułach, powinien włączyć do swego menu pomarańcze. Jeżeli jednak ktoś nie przepada za „słonecznymi owocami”, może zawsze skorzystać z izolowanej z pomarańczy hesperydyny, dostępnej w postaci kapsułek.
