Słowa kluczowe: resweratrol, sterydy anaboliczne, testosteron, kortyzol, insulina, IGF-1, estradiol, sirtuiny, prostata, anabolizm białek, trening siłowy, masa mięśniowa.
Odkrycie przez Takaokę nowej substancji roślinnej nie wzbudziło wielkiego zainteresowania w 1939 roku, w szykującej się do wojny Japonii. Nowoodkrytemu związkowi badacz nasz nadał nazwę resveratrol, co – tłumacząc z łaciny – należałoby odczytać: ‘alkoholowa rzecz ciemiężycy’, bo końcówka ol wskazuje w chemii na alkohol, przedrostek res to po łacinie ‘rzecz’, zaś rośliną, z której wyodrębniono bohatera dzisiejszej opowieści, była ciemiężyca wielkokwiatowa – veratrum grandifolium. Gdyby jednak już wtedy Japończycy dysponowali dzisiejszą wiedzą o resweratrolu, zapewne spróbowaliby wykorzystać go do podnoszenia sprawności bojowej żołnierzy swoich jednostek elitarnych, tak jak robili to w tym samym czasie Niemcy, z dopiero co zidentyfikowanym, męskim hormonem płciowym – testosteronem.
Z medycyny ludowej – do sportu
Resweratrol sprzedaje się na zachodzie jak ‘świeże bułeczki’; dla przeciętnego Kowalskiego chyba jest jeszcze trochę za drogi. Wprawdzie, w okresie od zakończenia wojny do lat 80., związek ten dość intensywnie badali Japończycy, bo był on głównym składnikiem aktywnym kojo-kon – miejscowej odmiany rdestu ptasiego – tradycyjnego zioła tutejszej medycyny ludowej, to jednak wyniki tych prac nie wyszyły poza obszar Dalekiego Wschodu i w większości nie doczekały się nawet tłumaczenia na język angielski. Głośniej o resweratrolu zaczęło robić się dopiero w latach 80., gdy Siemann i Creasy odkryli go w winogronach i czerwonym winie, i przypisali mu rolę sprawcy tzw. ‘francuskiego paradoksu’ – niskiej zapadalności mieszkańców basenu Morza Śródziemnego na choroby układu krążenia, pomimo wysokiego spożycia tłuszczów zwierzęcych i cholesterolu – składników pokarmowych, znanych ze swych silnych właściwości promiażdżycowych. I chociaż później dowiedziono również skuteczności resweratrolu w zapobieganiu rozwojowi różnego typu nowotworów, to jednak jeszcze nie te właściwości zadecydowały o jego błyskotliwej karierze… ‘Bum resweratrolowy’ nastąpił wkrótce po tym, jak w trakcie prac badawczych ustalono, że związek ten silnie (13-krotnie) aktywuje tzw. ‘ enzymy młodości’ – sirtuiny – przedłużające o kilkadziesiąt (nawet o 70) procent czas życia organizmów doświadczalnych i zwierząt laboratoryjnych, w tym blisko spokrewnionych z ludźmi ssaków naczelnych. Dodatkowo wykazano, że resweratrol sprzyja intensywnemu spalaniu tłuszczu i szybkiej redukcji tkanki tłuszczowej, co powiększyło grono jego fanów o osoby z tendencją do tycia. Do grona konsumentów resweratrolu, obok amatorów długiego, zdrowego i szczupłego życia, błyskawicznie dołączyli sportowcy; kiedy badania udowodniły, że związek ten niezwykle efektywnie wspomaga rozwój wydolności tlenowej niemal z taką samą skutecznością, jak sterydy anaboliczne rozwój masy mięśniowej. Jednak wyniki kilku nowych prac, w tym omawianego tu dzisiaj, najaktualniejszego doświadczenia, wydają się dowodzić, że równie duże korzyści z suplementacji resweratrolu mogą uzyskać zawodnicy dyscyplin siłowych i sylwetkowych. I nie chodzi tu tylko o efekt redukcji tłuszczu podskórnego – też ważny w niektórych z tych konkurencji – ale o wpływ resweratrolu na ochronę i regenerację mięśni oraz ewentualny rozwój ich siły i masy…
Sylwetka, pieniądze, zdrowie
Środki anaboliczne, pobudzające syntezę białek i zatrzymujące białko w mięśniach (i kościach, ale ten temat nie będzie przedmiotem dzisiejszych rozważań), a tym samym sprzyjające utrzymaniu odpowiedniej masy tej tkanki, to niezwykle atrakcyjna grupa ‘medykamentów’ dla lecznictwa, hodowli i sportu. W medycynie chodzi głównie o leczenie różnych postaci wyniszczenia (charłactwa), przebiegających z drastyczną utratą masy mięśniowej, będących powikłaniem głodzenia, procesów starzenia się organizmu (sarkopenia), chorób układu pokarmowego i oddechowego, cukrzycy, nadczynności tarczycy, dysfunkcji przysadki lub podwzgórza, chorób psychicznych (anoreksji, depresji, schizofrenii, nerwicy), gruźlicy, zakażeń pasożytniczych, dializoterapii, długotrwałej terapii przeciw-cholesterolowej czy nowotworów (kacheksja). Do głębokiej utraty masy mięśniowej dochodzi również w przypadkach długotrwałego unieruchomienia po skomplikowanych operacjach i rozległych urazach ciała. Dzisiejsze czasy niosą również nowe wyzwania – utrata masy mięśniowej jest bodaj najpoważniejszym powikłaniem długiego przebywania w stanie nieważkości, więc z tym problemem też musi zmierzyć się współczesna medycyna, jeżeli marzą się nam dalekie podróże kosmiczne lub akcje kolonizacyjne księżyca. Natomiast w hodowli chodzi o szybszy przyrost wagi rzeźnej zwierząt, a co za tym idzie – większe zyski producentów żywności (przy okazji – może też o rozwiązanie problemu globalnego deficytu białka pokarmowego). W sporcie – wiadomo (!) – o szybszy rozwój większej masy mięśniowej, determinującej poziom wytrenowania, szczególnie w dyscyplinach siłowych i sylwetkowych.
Tutaj należy podkreślić, że ubytek masy mięśniowej skutkuje nie tylko problemami lokomocyjnymi lub siłowymi, prowadzącymi do upadków i złamań – czy generalnie – utrudniającymi codzienną egzystencję osób chorych i starszych… Tkanka mięśniowa jest też niezwykle ważną strukturą metaboliczną, szczególnie żywotnie zaangażowaną w regulację poziomu cukru we krwi oraz gospodarkę tłuszczową i cholesterolową, więc jej deficytowi towarzyszą zazwyczaj poważne zaburzenia metaboliczne, objawiające się pogorszeniem tolerancji glukozy i obniżeniem wrażliwości na insulinę, a także rozwojem zmian miażdżycowych. Masa mięśniowa stanowi też o estetyce naszego ciała… Panowie zazwyczaj dobrze o tym wiedzą, podczas gdy Panie często nie zdają sobie z tego sprawy. Niejednokrotnie, stosując restrykcyjne i nieracjonalne diety, przy braku odpowiedniej aktywności ruchowej, gubią wprawdzie wagę, ale tracą głównie białka mięśniowe, a jedynie w niewielkim stopniu – tłuszcz zapasowy. I tu należy przypomnieć, że tzw. ‘jędrna pupa’ – to wysoka jakość mięśnia pośladkowego, przy niskim poziomie oblekającej go tkanki tłuszczowej.
Ostatecznie widzimy więc, że skuteczne i bezpieczne środki anaboliczne – jeżeli tylko zostaną odkryte lub zsyntetyzowane – przyniosą trudne do przecenienia korzyści dla naszego zdrowia, portfela i naszej sylwetki. Problem jedynie w tym, że niemal wszystkie, stosowane dziś leki anaboliczne, poza małymi wyjątkami, są pochodnymi męskiego hormonu płciowego – testosteronu. W związku z tym – działają nie tylko anabolicznie, czyli wzrostowo na mięśnie i kości, ale też androgennie – rozwijają męskie cechy i gruczoły płciowe, i dlatego też nazywane są w nomenklaturze naukowej – steroidami anaboliczno-androgennymi. Te cechy znacząco ograniczają ich wykorzystanie, co zrozumiale, w leczeniu kobiet i dzieci, ale nawet i mężczyzn – bo tutaj prowadzą do przerostu i innych schorzeń prostaty. Widać jasno, że hodowcy też mają ‘skrępowane ręce’ w wykorzystaniu tego typu środków, gdyż te – kumulując się w tkankach zwierząt – mogą szkodzić spożywającym je konsumentom. Trudno również rekomendować sterydy anaboliczne sportowcom, nawet tym – trenującym dla siebie i nie podlegającym jurysdykcji Komisji Antydopingowej (leki te są w sporcie zakazane), gdyż koszt zdrowotny ich stosowania może przewyższyć pożytek dla formy. W tej sytuacji – farmakologia poszukuje od ponad pół wieku, pośród syntetycznych molekuł, bezpiecznych anabolików, pozbawionych aktywności androgennej. Jednak – jak dotąd – wciąż raczej tylko z perspektywami na przyszłość, za to bez spektakularnych rezultatów na dzień dzisiejszy. Nic więc też dziwnego, że bardziej niecierpliwi czy też naturalistycznie nastawieni naukowcy wzięli się tutaj za testowanie składników roślinnych. Na ten stan rzeczy nakłada się jeszcze jeden fakt – kilka lat temu wycofano z rynku amerykańskiego grupę hormonów steroidowych, naturalnie występujących w ludzkim organizmie, nazywanych obiegowo prohormonami, które można było nabywać tam bez przepisu lekarza, a które były zazwyczaj oferowane przez ich producentów – jako suplementy sportowe. Tę lukę trzeba oczywiście czymś zapełnić (rynek nie znosi próżni), a z reguły bezpieczne związki roślinne wydają się tutaj najlepszymi, naturalnymi kandydatami…
Kosmiczne szczury
Stephane Blanc i Iman Momken z Uniwersytetu w Strasburgu (badanie opublikowane w czerwcu 2011 roku), kierując wieloośrodkowym zespołem naukowców, zawiesili na 15 dni dwie grupy szczurów za tylne łapy, co miało naśladować stan nieważkości lub unieruchomienie po wypadku – sytuacje związane z brakiem aktywności ruchowej. Jedna grupa podwieszonych szczurów otrzymywała resweratrol, podczas gdy druga – nie. Zarówno w przypadku braku grawitacji, jak też aktywności ruchowej, dochodzi do intensywnego rozpadu białek i głębokich zmian degeneracyjnych w obrębie tkanki mięśniowej: mięśnie zanikają – stają się małe i słabe. Szczury z grupy bez resweratrolu utraciły więc dużo masy i siły mięśniowej. Natomiast gryzonie pałaszujące resweratrol zachowały prawidłowy bilans białkowy, odpowiednią masę szybko- i wolnokurczliwych włókien mięśniowych, właściwe napięcie spoczynkowe oraz maksymalną siłę skurczu muskułów.
W badaniu tym naukowcy wyodrębnili jeszcze dwie, dodatkowe grupy zwierząt – szczury pozostawione w spokoju i bez żadnej interwencji farmakologicznej oraz szczury nie męczone podwieszaniem, a otrzymujące jedynie odpowiednią dawkę resweratrolu. Co niezwykle ciekawe – waga (masa) wybranego do testu mięśnia płaszczkowatego łydki oraz poziom netto zatrzymywania białka w organizmie, w tej ostatniej grupie były właśnie najwyższe. A ciekawe jest to z tego powodu, że dowodzi, iż podawanie resweratrolu nie tylko zapobiega deficytom masy mięśniowej w sytuacji unieruchomienia czy nieważkości, ale sprzyja też rozwojowi muskułów u normalnych, zdrowych osobników.
Wyniki tego badania uznano za niezwykle cenne i wręcz przełomowe, gdyż wszystkie stosowane do tej pory w sytuacji unieruchomienia środki – chociaż czasami dawały pewną poprawę – nie do końca spełniały pokładane w nich nadzieje. Uzyskane rewelacje naukowcy próbowali oczywiście wytłumaczyć na poziomie molekularnym, przywołując przy tym zarówno wyniki swoich, jak też wcześniejszych prac innych zespołów badawczych…
Resweratrol a hormony
Już od długiego czasu wiemy, że stan nieważkości lub unieruchomienie prowadzą do głębokich zaburzeń hormonalnych; dochodzi tutaj do wzrostu poziomu kortyzolu we krwi oraz rozwoju oporności tkanki mięśniowej na insulinę (insulinooporności). Kortyzol jest hormonem katabolicznym, promującym rozpad białek mięśniowych, zaś insulina – hormonem anabolicznym, silnie stymulującym ich wytwarzanie oraz potęgującym napływ energetycznej glukozy do wnętrza komórek mięśniowych. Tak więc zarówno nadmiar kortyzolu, jak też obniżona wrażliwość tkanki mięśniowej na insulinę, prowadzą do utraty masy i spadku siły muskułów. Natomiast resweratrol, jak dowiodły wcześniejsze badania oraz praca cytowana powyżej, kreuje obraz hormonalny, niezwykle korzystny dla potrzeb egzystencjalnych tkanki mięśniowej…
Zdecydowanie obniża poziom katabolicznego kortyzolu! W 2005 roku, w badaniu na szczurach, Supronsilchai obserwował 47-procentowy spadek syntezy kortykosteronu w odpowiedzi na ACTH, w nadnerczach zwierząt karmionych resweratrolem. (Nadnercza to gruczoły wytwarzające kortyzol, kortykosteron to szczurzy odpowiednik ludzkiego kortyzolu, zaś ACTH to hormon przysadki mózgowej, pobudzający nadnercza do produkcji kortykosterydów – całej tej grupy hormonów katabolicznych.) W omawianym wyżej badaniu Momkena, w grupie podwieszonych oraz w grupie nie podwieszonych szczurów otrzymujących resweratrol, poziom kortykosteronu był odpowiednio o ok. 25 i 55 procent niższy, aniżeli w grupie zwierząt podwieszonych, pozbawionych wspomagania resweratrolem. Uważa się, że ujemny wpływ na produkcję kortykosterydów jest tutaj głównie efektem inhibicji (hamowania) przez resweratrol 21-hydroksylazy – enzymu o kluczowym znaczeniu dla syntezy całej tej grupy hormonów.
Resweratrol intensyfikuje transport glukozy do wnętrza komórek mięśniowych i zwiększa wrażliwość tkanki mięśniowej na insulinę – a co za tym idzie – przeciwdziała rozwojowi insulinooporności. Takie wnioski wyłaniają się zarówno z pracy Momkena, jak też z badań innych autorów: Bauer (2006), Lagouge (2006), Su (2006), Chi (2007), Park (2007), Barger (2008), Deng (2008). Taka aktywność resweratrolu wynika po części z jego stymulującego wpływu na wspominane wcześniej sirtuiny, czyściwo zaś ze zdolności do podnoszenia poziomu adiponektyny (Wang, 2011) – hormonu współpracującego w mięśniach z insuliną. Oba te hormony wpływają bowiem dodatnio na transportery glukozy – GLUT4 – przenoszące cząsteczki tego cukru z krwiobiegu do komórek mięśniowych: podczas gdy insulina mobilizuje je z wnętrza komórki do błony komórkowej, adiponektyna zwiększa liczbę ich cząsteczek, stymulując produkcję.
Co najmniej tak samo silnym anabolikiem, jak insulina, jest najważniejszy męski hormon płciowy – antagonista katabolicznego kortyzolu – testosteron. Testosteron działa między innymi w ten sposób, że pobudza w komórkach mięśniowych produkcję molekuł insulinopodobnego czynnika wzrostu – IGF-1, który – na co już jego nazwa wskazuje – wpływa tak samo silnie stymulująco na anabolizm białek mięśniowych i domięśniowy transport glukozy, jak insulina. (Sportowcy często wstrzykują sobie jeden i drugi hormon – IGF-1 i testosteron – w celu przyspieszenia rozwoju siły i masy mięśniowej.) Natomiast Sunhee Shin uzyskał w 2008 roku prawie 52-procentowy wzrost poziomu testosteronu u samców myszy karmionych przez 28 dni reweratrolem. Jak donosił Wang w 2007 roku: reweratrol ogranicza aktywność i zmniejsza stężenie aromatazy – enzymu przekształcającego testosteron w estradiol. A że estradiol, poprzez tzw. mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego, hamuje produkcje testosteronu, dlatego blokada aromatazy może leżeć u podstaw opisanego wyżej zjawiska – wzrostu poziomu tego męskiego hormonu płciowego w efekcie podawania reweratrolu.
Enzymy młodości w batalii o stan umięśnienia
Największy udział w ochronnym działaniu resweratrolu na mięśnie (w tym – utrzymaniu ich wrażliwości na insulinę) ma jednak zapewne jego stymulujący wpływ na aktywność wspominanych na wstępie ‘enzymów młodości’ – sirtuin. Istnieją dwa zasadnicze sposoby aktywacji enzymów: pierwszy – jakościowy – gdzie cząsteczka jakiegoś przekaźnika informacji wiąże się z enzymem i tak zmienia kształt jego białka, że ten zwiększa swoją aktywność katalityczną, i drugi – ilościowy – gdzie jakaś cząsteczka sygnałowa oddziałuje na tzw. czynniki transkrypcyjne, pobudzające geny do wzmożonej produkcji molekuł białkowych danego enzymu, a im więcej cząsteczek enzymu – tym, wiadomo, silniejsza ich aktywność katalityczna. W przypadku reweratrolu niezwykle ciekawe jest to, że związek ten na pewno aktywuje sirtuiny pierwszym, a najprawdopodobniej również i drugim sposobem. Tak jednak, jak pierwszy sposób udokumentowano dosyć szczegółowo, tak drugiego jeszcze dokładnie nie prześledzono.
W naturalny sposób sirtuiny ulegają aktywacji w mięśniach, w sytuacji niedostatku energetycznego, spowodowanego np. niskokaloryczną dietą, gdyż są enzymami adaptującymi organizm do egzystencji przy dyskomforcie energetycznym. Niedobór pożywienia skutkuje pobudzeniem wspominanych czynników transkrypcyjnych, sygnowanych w tym przypadku skrótem FoxO3a, które pobudzają geny do wzmożonej produkcji białek konkretnej grupy sirtuin – SIRT1. Przez pewien czas uważano więc, że sirtuiny wpływają raczej negatywnie na mięśnie, hamując w ich komórkach syntezę białek, gdyż proces ten wymaga wysokich nakładów energetycznych. Ostatnio jednak cała ta sprawa bardzo się zagmatwała… Niedobór energetyczny powstaje też przecież w efekcie wysiłku fizycznego, więc sirtuiny – jak dowiedziono – i tutaj włączają się intensywnie do akcji; najprawdopodobniej po to, aby ochraniać muskuły przed negatywnymi konsekwencjami wytężonej pracy. Okazało się, że również napięcie mechaniczne włókien mięśniowych podczas ich pracy pobudza geny do wzmożonej produkcji SIRT1 – tyle tylko, że za pośrednictwem innych czynników transkrypcyjnych – EGR1. Ustalono, że sirtuiny nie ograniczają przerostu tkanki mięśniowej, indukowanego ciężkim wysiłkiem fizycznym, pomimo że – faktycznie – spowalniają nieco anabolizm. Okazuje się bowiem, że stres oksydacyjny (nadmiar wolnych rodników), wywołany np. ciężkim treningiem siłowym, aktywuje w komórkach mięśniowych inne enzymy – tzw. polimerazy poli(ADP-rybozy) – PARP. Natomiast PARP silnie konkurują z sirtuinami o NAD – koenzym nieodzowny do pracy jednych i drugich enzymów – i czasowo pozbawiają je aktywności. Enzymy te konkurują też z sirtuinami na szlakach anabolicznych, które wzmacniają, jak również aktywują najsilniejszy czynnik transkrypcyjny, pobudzający geny komórek mięśniowych do syntezy białek – NFkB. Sirtuiny włączają się natomiast do akcji dopiero po pewnym czasie od zakończenia treningu, kiedy to wyhamowują aktywność PARP na trzy sposoby – poprzez konkurencję o NAD i szlaki anaboliczne, jak również – poprzez wpływ na same PARP; sirtuiny zmieniają bowiem strukturę tych enzymów, usuwając z nich cząsteczkę kwasu octowego (chodzi tutaj o zjawisko tzw. deacetylacji, o którym będzie jeszcze mowa – poniżej). Naturalna konkurencja pomiędzy tymi enzymami jest najprawdopodobniej nieodzownym warunkiem rozwoju tkanki mięśniowej w odpowiedzi na trening siłowy. Kiedy bowiem przewagę zdobywają po pewnym czasie sirtuiny, wprawdzie spowalniają nieco anabolizm, ale jednocześnie niezwykle silnie hamują katabolizm. Ogólnie spowalniają więc tzw. obrót białkowy (protein turnover), co ostatecznie skutkuje jednak większym zatrzymywaniem białek (mniej białek powstaje, ale znacznie więcej zostaje oszczędzonych), czyli korzystnym bilansem białkowym. Jeżeli sirtuiny nie włączają się do akcji, jak ma to miejsce w tkance mięśniowej staruszków (sarkopenia), odpowiedź wzrostowa mięśni na trening oporowy jest bardzo ograniczona. Wtedy to bowiem działają tylko szlaki metaboliczne, kontrolowane przez PARP, które kształtują niezwykle szybki obrót białkowy – silny anabolizm przy jednocześnie bardzo silnym katabolizmie. Ta sytuacja korzystna jest tylko krótko po zakończeniu wysiłku. Teraz w komórkach mięśniowych pojawia się bowiem ogromna ilość białek uszkodzonych naprężeniami mechanicznymi i ubocznymi produktami przemiany materii (np. wolnymi rodnikami). Białka te muszą zostać usunięte i zastąpione nowymi – zdrowymi i funkcjonalnymi. Teraz więc szybki obrót białkowy ma swoje głębokie uzasadnienie: szybki katabolizm rozbija uszkodzone białka na aminokwasy, podczas gdy równolegle szybki anabolizm buduje z odzyskanych aminokwasów nowe białka – silne mechanicznie i sprawne metabolicznie. Kiedy jednak stan szybkiego obrotu białkowego, nie spowalnianego sirtuinami, przedłuża się niezasadnie – katabolizm zaczyna górować nad anabolizmem, rozbijaniu ulegają też białka – kiedy brakuje już uszkodzonych – zdrowe i funkcjonalne, co skutkuje ostatecznie ustaleniem niekorzystnego bilansu białkowego.
W sytuacji deficytu energetycznego, powodowanego niskokaloryczną dietą, sirtuiny wydają się przeciwdziałać wykorzystywaniu białek mięśniowych na cele energetyczne lub przynajmniej – optymalizować ten proces. Wprawdzie bowiem aminokwasy białek mięśniowych są relatywnie dobrym i łatwo dostępnym źródłem energii, ale ich spalanie prowadzi przecież do ubytku masy i siły mięśniowej. A pamiętajmy, że na własne życzenie głodzimy się dopiero dzisiaj; dawniej niedostatek kalorii oznaczał brak żywności w otoczeniu, zaś wytrzymałe, sprawne i silne mięśnie były nieodzowne do jej zdobycia – np. do wytropienia, doścignięcia i ubicia zwierza. A że długa i/lub intensywna praca mięśniowa, służąca zdobyciu pożywienia, tym bardziej zubażała energetycznie organizm i tworzyła tym większe ryzyko spalania aminokwasów białek, czyli utraty zdolności wysiłkowych muskułów, dlatego sirtuiny prawdopodobnie nie tylko ochraniały mięśnie przed samospaleniem, ale generalnie uruchamiały liczne mechanizmy adaptacyjne – poprawiające sprawność, wydajność i ekonomię ich pracy. Przy bezczynności ruchowej natomiast, muskuły nie są do niczego potrzebne, więc nie działają tu sirtuiny, a organizm nieekonomicznie dysponuje zasobami ich białek, co doprowadza w końcu do zaniku tkanki mięśniowej. Tak też i resweratrol, silnie aktywujący sirtuiny, naśladuje w tej sytuacji efekty aktywności ruchowej. Jego ochronne działanie na mięśnie wynika w znacznej mierze ze zdolności do hamowania katabolizmu i spowalniania obrotu białkowego. Takie wnioski wyłaniają się z wyników kilku prac, w tym – ze znanego nam już badania Momkena… Najszybszy protein turnover obserwowano tutaj w grupie podwieszonych szczurów nie otrzymujących resweratrolu, natomiast – wielokrotnie wolniejszy – w grupach podwieszanych i nie podwieszanych zwierząt karmionych resweratrolem. Efekt zatrzymywania białka netto (bilans białkowy) kształtował się tutaj odwrotnie proporcjonalnie – był najniższy w pierwszej grupie, znacznie wyższy – w drugiej, zaś zdecydowanie najwyższy – w trzeciej. Dokładnie tak samo przedstawiała się gradacja wagi mięśnia płaszczkowatego łydki. Wielu autorów dowiodło też wcześniej hamującego wpływu resweratrolu na degradację białek we włóknach mięśniowych, między innymi traktowanych związkami o silnych właściwościach katabolicznych, takimi jak: czynnik indukujący proteolizę (PIF), angiotensyna czy estry forbolu (Wyke – 2004, Wyke i Tisdale – 2006, Russel – 2006, Busquets – 2007). Co niezwykle ciekawe – w efekcie tych badań wykazano, że resweratrol ogranicza katabolizm poprzez hamowanie aktywności znanego nam już czynnika transkrypcyjnego – NFkB, który okazuje się tutaj ‘podwójnym agentem’: umiarkowana i krótkotrwała aktywność NFkB sprzyja rozwojowi tkanki mięśniowej, podczas gdy wysoka i długotrwała działa przeciwstawnie. Taki stan rzeczy potwierdzają liczne obserwacje: np. w zanikach mięśniowych, związanych z wyniszczeniem nowotworowym, zawsze odnotowywano permanentną nadaktywność czynnika transkrpcyjnego NFkB, co imitowało przewlekły stan zapalny, gdyż czynnik ten generalnie odpowiada za rozwój zapalenia. Podobny efekt znają też dobrze sportowcy z codziennej praktyki treningowej… Stan zapalny, pojawiający się wkrótce po ciężkim treningu siłowym, jest stymulatorem rozwoju muskulatury, jednak znacznie się przedłużający – z treningu na trening – nazywany opóźnioną obolałością mięśniową, świadczy o przetrenowaniu i prowadzi do stagnacji rozwoju lub nawet ubytku masy mięśniowej. Tak więc wysoka aktywność sirtuin może chronić mięśnie przed zgubnymi skutkami przetrenowania.
Fulco zaobserwował dwukrotnie – w 2003 i 2008 roku, że sirtuiny opóźniają różnicowanie (dojrzewanie) młodych komórek mięśniowych, nazywanych komórkami satelitarnymi lub mioblastami, do komórek dorosłych – miocytów. W pierwszym momencie znowu wydawało się więc, że enzymy te bardziej szkodzą, niż pomagają muskułom. Kiedy jednak Rathbone udowodnił w 2009, że sirtuiny pobudzają rozmnażanie (proliferację) tego typu komórek, poprzedni wniosek okazał się już nie aż tak oczywisty… Proces dojrzewania młodych komórek mięśniowych do dorosłych ma znaczenie dla mięśni głównie w życiu płodowym, w dzieciństwie i w przypadku ich regeneracji po silnym uszkodzeniu mechanicznym – np. po zmiażdżeniu. W przypadku regeneracji i hipertrofii powysiłkowej – sprawa nie została jeszcze dostatecznie wyjaśniona. W tej sytuacji, dorosłe komórki mięśniowe regenerują się i przerastają najprawdopodobniej głównie w ten sposób, że pobierają od młodych jedynie ich jądra komórkowe. To bowiem właśnie jądra komórkowe prowadzą anabolizm białek! Komórki mięśniowe, w odróżnieniu od przeważającej większości komórek naszego ciała, są tworami wielo-jądrzastymi – posiadają więcej, niż jedno jądro komórkowe. To właśnie dzięki temu łatwo adaptują się do wysiłku – sprawnie odbudowują białka uszkodzone napięciami mechanicznymi a nawet tworzą ich zapas, przez co powiększają swoją objętość i masę. Im większa więc ilość jąder w dojrzałych komórkach mięśniowych – tym potencjalnie większa masa całej tkanki mięśniowej (naukowcy nazywają to zjawisko: ‘dominacją jąder miocytów’). Dla muskulatury sportowca najprawdopodobniej najważniejsza jest więc ogólna liczba młodych komórek mięśniowych, a tym samym ilość gotowych do pobrania, sprawnych anabolicznie jąder komórkowych. Tak więc to pozytywne zjawisko – pobudzanie przez sirtuiny podziałów i zwiększanie liczby młodych komórek mięśniowych – wydaje się ostatecznie ważniejsze dla adaptacji wysiłkowej mięśni, aniżeli to negatywne – opóźnianie ich dojrzewania. Dlatego należy przypuszczać, że właściwości anaboliczne pobudzającego sirtuiny resweratrolu wynikają po części z aktywacji podziałów młodych komórek i wzmożonego transferu ich jąder do wnętrza dojrzałych komórek mięśniowych. Ba (!), niektórzy sugerują, że hamujący wpływ sirtuin na dojrzewanie komórek satelitarnych może nieść nawet efekt pozytywny… Zastanówmy się bowiem – co by było, gdyby sirtuiny nie pobudzały ich proliferacji i jednocześnie nie spowalniały różnicowania…? Istniejący zapas komórek uległby relatywnie szybkiemu wyczerpaniu, a mięśnie całkowicie straciłyby zdolność adaptacji i regeneracji. Uważa się, że z taką sytuacją spotykamy się właśnie w mięśniach osób w podeszłym wieku, które nie reagują wzrostem produkcji sirtuin w odpowiedzi na naprężenia mechaniczne. Co więcej: komórki satelitarne nie tylko różnicują się do miocytów, ale też do adipocytów – komórek tkanki tłuszczowej (Shefer, 2004). Do pewnego stopnia jest to efekt korzystny, bo niewielka ilość śródmiąszowej tkanki tłuszczowej najprawdopodobniej uelastycznia mięśnie i tworzy ‘podręczny’ magazyn energetyczny. Jednak już znaczne jej nagromadzenie towarzyszy sarkopenii i dystrofii Duchenne’a (ciężka choroba mięśni), jak również utrudnia kształtowanie tzw. definicji i separacji muskułów w sportach sylwetkowych. Shefer zaobserwował, że czynnikami silnie pobudzającymi komórki satelitarne do różnicowania się w kierunku adipocytów są wolne rodniki tlenowe. Nie należy wykluczać więc, że sirtuiny – tworząc barierę przeciwrodnikową (będzie jeszcze o tym mowa) i oddziałując hamująco (nie wnikając w szczegóły) na określone białka regulatorowe – ograniczają przemianę młodych komórek mięśniowych do komórek tkanki tłuszczowej. To wyjaśniałoby – dlaczego mięśnie staruszków, przy obniżonej aktywności sirtuin, w proporcjonalnie większym stopniu przerastają i obrastają niefunkcjonalną tkanką tłuszczową.
Sirtuiny są deacetylazami, czyli enzymami odszczepiającymi od białek reszty kwasu octowego (było już o tym – wyżej). Odszczepienie takie zmienia strukturę przestrzenną i aktywność danego białka. Sirtuiny, jako tzw. koregulatory transkrypcji, współpracują najczęściej z czynnikami transkrypcyjnymi, hamującymi lub pobudzającymi geny do produkcji określonych białek funkcjonalnych i strukturalnych. (Bodaj najdokładniej prześledzono współpracę pomiędzy Sirt1 a PGC-1 – koaktywatorem transkrypcji czynnika transkrypcyjnego PPAR gamma.) Ostatecznie więc – sirtuiny zmieniają aktywność oraz pobudzają lub hamują produkcję różnego typu białek. I tak np.: hamują aktywność i produkcję enzymów katabolicznych, rozbijających białka i niszczących komórki mięśniowe. Jednocześnie pobudzają wytwarzanie białek transportowych i enzymatycznych, zaangażowanych w spalanie kwasów tłuszczowych, jak również mitochondriów – organelli komórkowych, pozyskujących (głównie z tłuszczów) energię użyteczną w postaci ATP, kierowaną do pracy, regeneracji i rozwoju muskulatury. Pobudzają wytwarzanie białek enzymów antyoksydacyjnych, eliminujących wolne rodniki tlenowe, które wprawdzie – w pierwszej fazie regeneracji powysiłkowej – sprzyjają odbudowie białek, jednak niszczą białka i osłabiają mięśnie, kiedy podwyższony ich poziom utrzymuje się permanentnie w komórkach mięśniowych, jak w przypadku przetrenowania, starzenia się organizmu lub braku aktywności ruchowej.
Sirtuiny pobudzają też wytwarzanie określonych form (izoform) białek kurczliwych włókienek mięśniowych – ciężkich łańcuchów miozyny. To właśnie ciężkie łańcuchy miozyny generują skurcze mięśni, wykorzystując do napędzania tego procesu energię w postaci ATP. Izoformy miozyny włókien wolnokurczliwych (typu I) – nie dość, że zużywają mało ATP, to jeszcze wykorzystują jego pulę pochodzącą z oszczędnych przemian tlenowych. Dzięki temu mogą wprawdzie pracować bardzo długo, ale wolno i tylko z umiarkowaną siłą. Natomiast izoformy włókien szybkokurczliwych (typu II B) zużywają dużo ATP pochodzącego z nieekonomicznych przemian beztlenowych, dzięki czemu pracują z ogromną siłą i szybkością, ale jedynie przez bardzo krótki okres czasu. Sirtuiny dokonują natomiast zabiegu polegającego z jednej strony na zwiększaniu produkcji izoformy miozyny włókien typu I, z drugiej zaś – izoformy włókien typu II A. Te drugie włókna są dosyć osobliwe – również kurczą się szybko i silnie, i zużywają dużo ATP, tak jak włókna II B, za to wykorzystują ATP pochodzący głównie z ekonomicznego metabolizmu tlenowego. W 2008 roku, Feige podzielił na 3 grupy myszy pozostające na ponadnormatywnej, wysokokalorycznej i wysokotłuszczowej diecie. Jedną grupę pozostawiono bez żadnej interwencji farmakologicznej, podczas gdy dwóm następnym podawano – albo niską, albo wysoką dawkę SRT1720 – syntetycznego, superaktywnego, funkcjonalnego analogu resweratrolu, niezwykle silnie aktywującego sirtuiny. Mięśnie brzuchate łydki myszy otrzymujących SRT1720 produkowały znacznie więcej białka ciężkich łańcuchów miozyny włókien typu I, niż te same mięśnie zwierząt pozbawionych wspomagania owym specyfikiem. Jednak zdecydowanie największą różnicę odnotowano w poziomie syntezy miozyny włókien typu II A, który w grupach otrzymujących analog resweratrolu był szczególnie wysoki, w porównaniu z grupą pozostawioną bez podobnej interwencji farmakologicznej. Zwierzęta z grup SRT1720 wykazały też większą siłę mięśniową w teście uścisku łapy. Dodatni wpływ na poziom syntezy miozyny II A i siły uścisku był tutaj proporcjonalny do dawki – wyższa dawka analogu resweratrolu dawała lepsze efekty. Wszystko to wydaje się odpowiadać na pytanie o obserwowany w badaniach, pozorny paradoks: w jaki sposób resweratrol (via sirtuiny), ekonomizując czynności mięśni, wpływa jednocześnie dodatnio – zarówno na wytrzymałość, jak też i siłę muskułów…?
Komu resweratrol, komu…?
Zapewne nie zdziwi nas teraz fakt, że resweratrol ‘ochrzczono’ mianem ‘treningu w pigułce’… Zażywanie kapsułek z resweratrolem (przy bezczynności ruchowej) niesie przecież podobne konsekwencje dla stanu umięśnienia, jak trening. Kolejne badania zapewne pokażą: czy resweratrol poprawia skuteczność treningów siłowych, tak jak np. sterydy? Póki co – resweratrol ma być podobno badany jako środek łagodzący konsekwencje zdrowotne braku grawitacji i aktywności ruchowej u kosmonautów i osób unieruchomionych po wypadkach lub ciężkich zabiegach chirurgicznych. Ostatnio również rząd Danii wyasygnował wysokie kwoty na badanie prozdrowotnych właściwości resweratrolu. Wprawdzie wykonano już wiele doświadczeń na ludziach z wykorzystaniem resweratrolu, jednak wszystkie w kontekście jego aktywności prozdrowotnej, nie zaś anabolicznej. Musimy bowiem pamiętać, że tak często przywoływane tutaj badanie Momkena, ewidentnie dowodzące anabolicznych właściwości resweratrolu, doczekało się publikacji dopiero pod koniec czerwca 2011 roku. Jeżeli nawet zainteresowało ono speców od fizjologii wysiłku (a sądzę, że tak…), to – znając procedurę prac badawczych i dynamikę ich publikacji – pierwszych wyników badań w tym temacie spodziewam się nie wcześniej, jak dopiero w połowie 2012 roku. Nie warto chyba jednak aż tak długo czekać, gdyż widać na pierwszy rzut oka, że z dobrodziejstw aktywności resweratrolu już mogą korzystać ludzie aktywni fizycznie oraz sportowcy wyczynowi, a w szczególności kulturyści i przedstawiciele innych dyscyplin sylwetkowych… Resweratrol wydaje się bardzo skutecznym, bezpiecznym i legalnym anabolikiem niemal dla wszystkich z nich, poza wąską grupą osób uprawiających typowe konkurencje szybkościowo-siłowe – sprinterów, skoczków i sztangistów (trójboistów i dwuboistów olimpijskich), z uwagi na brak pozytywnego wpływu na syntezę ciężkich łańcuchów miozyny włókien typu II B. Jednak powinien już sprawdzić się znakomicie we wszystkich dyscyplinach wytrzymałościowych, a to z uwagi na fakt, że usprawnia metabolizm tlenowy oraz pobudza syntezę ciężkich łańcuchów miozyny włókien typu I, których mięśnie długodystansowców zawierają od 90 do 95 procent. Ponieważ u maratończyków obserwowano ubytki masy mięśniowej, wynikające ze zmniejszenia średnicy włókien typu II A i I, a nawet donoszono o rozwoju atrofii w efekcie intensywnych treningów wytrzymałościowych, dlatego resweratrol, aktywujący sirtuiny, pobudzające syntezę białek tych właśnie włókien mięśniowych, może okazać się niezwykle pomocny we wspomaganiu kształtowania formy długodystansowców. Ale najlepiej resweratrol powinien sprawdzić się wszędzie tam, gdzie o zwycięstwie decyduje wytrzymałość siłowa i szybkościowa (sprinty przedłużone, średnie dystanse, sporty walki, rozgrywki strongmanów), czyli gdzie kluczową rolę w kształtowaniu zdolności wysiłkowych odgrywają ciężkie łańcuchy miozyny włókien typu II A, których syntezę szczególnie silnie pobudzają aktywowane przez resweratrol sirtuiny.
Jak już kilkukrotnie wspominałem, z upływem lat dochodzi do ubytku tkanki mięśniowej, a znaczny zanik mięśni w późnym wieku nazywany jest sarkopenią. W pierwszej kolejności zanikają tu włókna typu II A i II B, zaś włókna typu I – dopiero w dalszej kolejności. Sarkopenia obniża komfort egzystencjalny oraz zagraża upadkami, często skutkującymi złamaniami kości i długim lub nawet trwałym unieruchomieniem, znowu pogłębiającym deficyt mięśniowy. W zapobieganiu ubytkom masy mięśniowej oraz w leczeniu sarkopenii poleca się ćwiczenia oporowe i/lub środki anaboliczne. Anaboliki odgrywają w tego typu postępowaniu dość ważną rolę, gdyż – jak już wspominałem – mięśnie staruszków relatywnie słabo reagują przyrostem masy na trening z ciężarkami. Pamiętamy jednak, że standardowe anaboliki, będące zazwyczaj pochodnymi testosteronu, generują niepożądane efekty działania, szczególnie niebezpieczne dla mężczyzn w drugiej połowie życia i dla starszych panów, gdzie na pierwszy plan wysuwają się: przerost prostaty i/lub rak tego gruczołu. I tutaj resweratrol może okazać się właśnie ‘salomonowym rozwiązaniem’… Jak wiemy – resweratrol sprzyja zatrzymywaniu białek mięśniowych, głównie poprzez stymulujący wpływ na sirtuiny. Natomiast, obecnie uważa się (Pardo, 2011), że słaba odpowiedź wzrostowa wiekowych mięśni na ćwiczenia oporowe powodowana jest brakiem stymulacji produkcji sirtuin przez mechaniczne naprężenia włókien. Sirtuiny nie ochraniają wtedy mięśni w należyty sposób przed katabolizmem i wolnymi rodnikami, jak również nie pomnażają mitochondriów, komórek satelitarnych i ich jąder oraz molekuł ciężkich łańcuchów miozyny. Tak więc resweratrol, aktywujący sirtuiny, wydaje się idealnie trafionym anabolikiem dla osób w podeszłym wieku. Mało tego – związek ten, pomimo silnych właściwości anabolicznych i zdolności do wysokiego podnoszenia poziomu testosteronu, okazuje nie tylko bezpieczny, ale wręcz nawet zbawienny dla prostaty… Jak wykazał bowiem Hsieh (1999) i Mitchell (1999) – resweratrol powoduje ok. 50-procentowe hamowanie podziałów komórek raka prostaty oraz pobudza ich obumieranie (apoptozę), jak również obniża o 75% poziom PSA – białka stanowiącego wskaźnik zaawansowania schorzeń gruczołu krokowego. W następnych latach wyniki te potwierdzali: Kuwajerwala, Harper oraz Hudson i Green, kolejno – w 2002, 2006 i 2007 roku. Tak więc aktywni, ćwiczący siłowo faceci po czterdziestce czy pięćdziesiątce, których obecnie – niemało, powinni zainteresować się raczej resweratrolem, a trzymać z daleka do typowych sterydów anabolicznych.
Powróćmy jednak do kulturystów i przedstawicieli innych dyscyplin sylwetkowych… W tych sportach oceniana jest zarówno masa umięśnienia, jak też separacja i definicja mięśni, nazywana ‘rzeźbą’ lub ‘wycinką’, a zależna od niskiego poziomu tkanki tłuszczowej. Pracując jednak nad ową definicją, czyli redukując tkankę tłuszczową, zawodnicy tracą często sporą część zdobytej wcześniej z trudem, cennej masy mięśniowej. Aby bowiem spalić zapasy tłuszczu podskórnego, muszą stworzyć deficyt kaloryczny, bo za mała – w stosunku do bieżących potrzeb – podarz energii zmusza organizm do sięgania po jej zapasy w postaci tłuszczu. Jednakże deficyty energetyczny, zwany naukowo ‘restrykcją kaloryczną’ (CR), sprzyja jednocześnie rozbijaniu (katabolizmowi) białek do aminokwasów, wykorzystywanych następnie jako źródło energii dla pracujących muskułów, a w konsekwencji – stratom masy mięśniowej. Widzieliśmy, że proces ten ograniczają w znacznym stopniu situiny, a więc również i resweratrol, aktywujący całą tę grupę enzymów. Jednak CR tworzy jednocześnie w organizmie obraz hormonalny, generalnie nie sprzyjający rozwojowi muskulatury: wzrasta poziom katabolicznego kortyzolu, a spada anabolicznego testosteronu. A pamiętamy, że resweratrol silnie obniża poziom pierwszego, a jednocześnie jeszcze silniej podnosi drugiego hormonu. Jednocześnie – reweratrol znamiennie sprzyja redukcji tkanki tłuszczowej, czego dowiedziono licznymi badaniami, ale że temat ten nie jest przedmiotem dzisiejszych rozważań, przywołajmy więc w tym miejscu jedynie najświeższe doniesienie – Alberdiego – opublikowane w maju 2011 roku. Niebagatelne znaczenie dla estetyki sylwetki może mieć też wspomniany wyżej efekt działania resweratrolu, polegający na hamowaniu aktywności aromatazy i produkcji estradiolu – hormonu nie darzonego sympatią przez kulturystów, sprzyjającego gromadzeniu tłuszczu na pośladkach i udach, a szczególnie – w okolicy sutków, co nadaje kobiecy wygląd męskim piersiom i co nazywane jest – w zależności od stopnia zaawansowania – lipo- lub ginekomastią. Tak więc suplement ten, redukujący tłuszcz a jednocześnie ochraniający mięśnie, może okazać się niezwykle pomocny przy pracy nad definicją umięśnienia w sportach sylwetkowych. Nie należy też zapominać o jego właściwościach anabolicznych, które mogą wspomagać rozwój muskulatury w okresach pracy nad masą mięśniową. Przypomnijmy bowiem, że resweratrol nie tylko obniża poziom katabolicznego kortyzolu i podwyższa anabolicznego testosteronu, ale jednocześnie aktywuje sirtuiny – pobudzające podziały komórek satelitarnych oraz syntezę białek kurczliwych włókienek mięśniowych, głównie – ciężkich łańcuchów miozyny włókien typu II A. Dlaczego jest to w tym przypadku tak znamienne i istotne…? Otóż, wszystko wydaje się wskazywać, że to właśnie włókna II A odpowiadają w największym stopniu za rozwój masy mięśniowej. Wprawdzie bowiem włókna II B są grubsze i łatwiej zwiększają objętość, to jednak ich procentowa zawartość w muskułach jest średnio, relatywnie niewielka. Wydaje się więc, że włókna te odpowiadają głównie za rozwój szybkości i siły. Ani bowiem typowy trening siłowy, ani szybkościowy, nie prowadzą do tak spektakularnego rozwoju masy mięśniowej, jakiego wymagają kulturyści. Jak wynika z praktyki metodyki treningowej – najskuteczniejszym stymulantem przerostu muskułów jest trening oporowy o dużej objętości, a więc taki, który angażuje w największym stopniu włókna typu II A. I faktycznie – badania histologiczne mięśni kulturystów ujawniły głównie przerost włókien typu II A, bez większych zmian w strukturze typu II B. Okazuje się również, wbrew powszechnemu mniemaniu, że średnio ok. 40% masy mięśni kulturystów a nawet sprinterów i sztangistów tworzą wolno kurczące się włókna typu I. (Organizm nie może zanadto zredukować ich liczby, gdyż są one niezbędne w do utrzymania postawy ciała, lokomocji i wykonywania większości zadań życia codziennego.) Znowu widzimy więc, że resweratrol jest tutaj idealnie trafionym środkiem – stymulującym syntezę dokładnie tych białek mięśniowych, które nadają wymiary muskulaturze (ciężkich łańcuchów miozyny włókien typu II A i I) i na których najbardziej powinno zależeć kulturystom i przedstawicielom innych dyscyplin sylwetkowych. Warto więc wypróbować go też w okresie pracy nad masą mięśniową – tym bardziej, że jego redukcyjne właściwości względem tłuszczu mogą pomóc w utrzymaniu, w tym czasie, względnie przyzwoitej definicji.
Wygląda też na to, że resweratrol może rozwiązać problemy sportowców pojawiające się w okresach przerw treningowych, powodowanych wakacjami lub kontuzją… Przerwa w treningach, czyli bezczynność ruchowa, prowadzi zawsze do utraty części zdolności wysiłkowych czy ciężko wypracowanej masy mięśniowej. Powrót do formy wyjściowej zawsze zajmuje tu trochę czasu. Jednak przerwa w treningach nie przyniesie najprawdopodobniej uszczerbku dla poziomu naszego wytrenowania czy stanu naszej muskulatury, kiedy – w okresie jej trwania – systematycznie przyjmować będziemy suplement resweratrolu. Badania przecież dowodzą, że już samo jego zażywanie działa – na nieaktywne lub unieruchomione mięśnie – niemal tak samo, jak trening.
Sławomir Ambroziak
