Autor: Sławomir Ambroziak
Słowa kluczowe: SR9009, SR9011, pigułka treningowa, Rev-Erb alfa, Rev-Erb beta, miostatyna, IL-15, masa mięśniowa.
W sierpniu 2013 roku niemal wszystkie serwisy internetowe, związane z popularyzacją nauki lub krzewieniem tężyzny fizycznej, obiegła szokująca wiadomość: odkryto oto „magiczną pigułkę”, opatrzoną roboczym symbolem: SR9009, działającą na mięśnie… dokładnie tak samo, jak trening. Trwał właśnie sezon ogórkowy, jak to latem, w lipcu ukazały się drukiem w Nature Medicyne wyniki badań, a atmosferę podsycił dodatkowo wywiad udzielony przez jednego z autorów tej publikacji programowi telewizyjnemu: Voice of America. Jak się okazało: myszy traktowane SR9009 poprawiły o ponad 50% swoje zdolności biegowe, zredukowały poziom tkanki tłuszczowej i rozwinęły dodatkową masę mięśniową. Ponieważ ta ostatnia informacja (o rozwoju masy mięśniowej) wszędzie podawana była w dosyć enigmatyczny sposób – stąd liczne pytania czytelników: czy SR9009 znajdzie potencjalnie zastosowanie w kulturystyce lub innych dyscyplinach siłowych i sylwetkowych…?
Trening w pigułce
Przez długi czas uznawano mięśnie za tkankę o małym znaczeniu dla ogólnego stanu zdrowia człowieka, a aktywność ruchową – za fanaberię, hobby (w najlepszym razie) czy nawet zbędną stratę czasu. Dzisiaj już wiemy, że wysiłek fizyczny i masa mięśniowa mają fundamentalne znaczenie dla naszego zdrowia, komfortu egzystencjalnego i ogólnego czasu życia. Co jednak: kiedy kontuzja lub choroba wyklucza aktywność ruchową? Właśnie głównie z myślą o chorych unieruchomionych naukowcy pilnie poszukują nowych leków, wywołujących w organizmie takie same zmiany adaptacyjne, jak wysiłek fizyczny, nazywanych fachowo: mimetykami (naśladowcami) aktywności ruchowej, a popularnie: pigułkami treningowymi (exercise pills). Pomimo, że jedną z ważnych zmian adaptacyjnych w odpowiedzi na trening jest rozwój masy mięśniowej, pigułki treningowe nie muszą odpowiadać w pełni definicji znanych już od dziesięcioleci środków anabolicznych. Tradycyjne anaboliki, takie jak steroidy anaboliczno-androgenne, mają bowiem tę podstawową wadę, że – wprawdzie niezwykle spektakularnie wzmacniają efekty treningu – absolutnie go jednak nie zastępują, a podawane przy bezczynności ruchowej – jedynie nieznacznie poprawiają masę mięśniową czy kostną, za to pogarszają nawet niektóre parametry metaboliczne. Jako pochodne męskiego hormonu płciowego – testosteronu – generują też wiele niepożądanych efektów działania, ograniczających ich wykorzystanie w przypadku kobiet, dzieci i np. starszych mężczyzn, borykających się ze schorzeniami prostaty. Tak więc dopiero „exsercise pills” – działające skutecznie przy bezczynności fizycznej oraz poprawiające nie tylko masę mięśniową, ale i wszystkie inne parametry metaboliczne tej tkanki – miałyby stanowić prawdziwy racemat aktywności ruchowej, skuteczny w terapii chorych unieruchomionych. Oczywiście – wiadomo (!) – jeżeli tylko prawdziwa pigułka treningu pojawi się kiedykolwiek w obrocie handlowym (legalnym, czy nie…), od razu wdrożą ją do swoich praktyk dopingowych sportowcy. Co jednak właściwie ustalili naukowcy w odniesieniu do SR9009; czy związek ten kandyduje do miana „exercise pill” i czy daje nadzieje pakerom na nowy, rewolucyjny anabolik…?
Aspiracje odwróconej sieroty
SR9009 jest agonistą (aktywatorem) receptora Rev-Erb alfa. Rev-Erb alfa należy do grupy receptorów jądrowych, nazywanych też steroidowymi, z uwagi na podobieństwo do receptorów hormonów steroidowych, takich jak m.in. męskie hormony płciowe – androgeny, czyli chociażby dobrze wszystkim znany testosteron oraz jego naturalne i syntetyczne pochodne – np. DHT i popularne steroidy anaboliczno-androgenne. Wszyscy zapewne dobrze wiemy, że każdy hormon działa poprzez jakiś receptor. W odróżnieniu od receptorów błonowych, zlokalizowanych w błonach komórkowych, receptory jądrowe egzystują we wnętrzu komórki. Wiążą więc one tylko takie hormony, które posiadają zdolność przenikania przez błonę komórkową. Receptory jądrowe są regulatorami transkrypcji. Po związaniu się ze swoistym hormonem, oddziałują na geny, co pobudza proces produkcji jednych, a hamuje innych białek. Weźmy przykład męskich hormonów płciowych: te, wiążąc się z receptorem androgenowym (AR), pobudzają geny do produkcji białka silnego hormonu anabolicznego i antykatabolicznego, promującego przerost umięśnienia – IGF-1, a jednocześnie hamują ekspresję genu kodującego białko miostatyny – hormonu antyanabolicznego i katabolicznego, stopującego rozwój muskulatury. To właśnie głównie dzięki tym właściwościom jądrowego receptora androgenowego – testosteron i inne steroidy anaboliczno-androgenne pobudzają wzrost masy mięśniowej trenujących siłowo sportowców. Jednak Rev-Erb alfa jest troszeczkę inny…; jest przede wszystkim represorem transkrypcji, tłumiącym ekspresję rozmaitych genów, z czego wynika skrót pierwszego członu jego nazwy – „Rev” (od angielskiego reverse – odwracać). Należy jednocześnie do grupy receptorów sierocych… W szczenięcych latach endokrynologii poznano najpierw hormony i efekty ich działania na organizm, a dopiero wiele lat później ustalono, że za efekty aktywności hormonalnej odpowiadają właściwe hormonom receptory. Pod koniec ubiegłego stulecia, kiedy badacze nauczyli się odczytywać kod genetyczny – spostrzegli ze zdumieniem, że DNA przechowuje informacje o znacznie większej liczbie receptorów, niż ilość znanych endokrynologii hormonów. Naukowcy sklonowali te receptory i rozszyfrowali ich strukturę, wciąż jednak nie znali hormonów – które je aktywują, w związku z czym nazwali wszystkie takie białka: receptorami sierocymi. Potem, dla niektórych sierot, ustalono hormonalnych opiekunów, co dało początek tzw. „odwróconej endokrynologii”, gdzie odkrycie receptora poprzedzało identyfikację hormonu. Niemniej, wiele z tych sierot nie doczekało się jeszcze adopcji. Natomiast, o dziwo, rodzicem Rev-Erb alfa okazał się hem (Raghuram, 2007) – ten sam związek, który barwi mięśnie i krew na czerwono, gdyż wchodzi w skład hemoglobiny, mioglobiny i cytochromów, związków przenoszących w organizmie tlen i elektrony. Tak więc, dzięki „odwróconej endokrynologii” dowiedzieliśmy się, że hem jest nie tylko transporterem tlenu i elektronów, ale dodatkowo pełni jednocześnie funkcje hormonalne. Pomimo dawniejszego, sierocego stanu, Rev-Erb afa aspiruje do miana fundamentalnego regulatora transkrypcji, zaangażowanego w modyfikacje zachowania i metabolizmu, wynikające z okołodobowego rytmu aktywności, odżywiania, wzrostu i rozwoju. Dla realizacji tych ważnych zadań życiowych – receptory Rev-Erb posiadają swoją szczególnie liczną reprezentację w mózgu, wątrobie i mięśniach szkieletowych. I właśnie ten ostatni aspekt najbardziej nas chyba dzisiaj zainteresuje, gdyż może mieć oczywiste przełożenie na status masy mięśniowej…
Sieroty – muskułom
Powiedzmy sobie szczerze: cytowane na wstępie badanie, które było przyczynkiem do stworzenia tego artykułu, niewiele mówi nam o wpływie SR9009 na rozwój masy mięśniowej. Nie takie były bowiem założenia tej pracy, jak wynika to już z jej tytułu. W tym wieloośrodkowym programie badawczym pierwsze skrzypce grali naukowcy francuscy, kierowani przez Estelle Woldt, a jedynie jeden z jego etapów przebiegał pod kontrolą badacza amerykańskiego – Thomasa Burrisa – twórcy molekuły SR9009. Naukowcy skupili się tutaj na roli Rev-Erb afa w modulacji pojemności tlenowej mięśni szkieletowych i jego wpływie na produkcję (biogenezę) nowych i degradację (autofagię) zużytych mitochondriów, zaś efekt aktywacji tego receptora zbadany został niejako przy okazji. Czego dowiadujemy się więc z tej pracy – w odniesieniu do masy mięśniowej…?
Autorzy zaobserwowali, że koncentracja Rev-Erb alfa w mięśniach myszy jest generalnie bardzo wysoka, ale najwyższa w grupach o dominującym udziale wolno- i szybkokurczliwych włókien tlenowych – typu I i IIA. Zaobserwowali również, że trening przyczynia się do znacznego wzrostu tej koncentracji – nawet czterokrotnego, w niektórych grupach mięśniowych. Wykorzystując izolowane komórki mięśniowe – udowodnili, że Rev-Erb alfa wykazuje aktywność antykataboliczną, ograniczając produkcję białek sterujących procesem autofagii (samotrawienia). Pozbawiając jedną grupę myszy receptora Rev-Erb alfa i porównując ich mięśnie z grupą posiadających ten receptor gryzoni – ustalili, że mięśnie zawierające receptor są bogatsze o ok. 10% we włókna typu IIA – czyli te, które w największej mierze odpowiadają za rozwój masy mięśniowej kulturystów. Analiza mikroskopowa ujawniła, że mięśnie pozbawione receptora Rev-Erb alfa wykazują wiele nieprawidłowości, charakterystycznych dla zaniku będącego np. efektem choroby lub unieruchomienia. Myszy pozbawione tego receptora – w porównaniu z normalnymi gryzoniami – osiągały o ponad 40% słabszy czas w teście biegowym i przebiegały o ok. 60% krótszy dystans, co również zaświadczało pośrednio o deficytach masy mięśniowej. Natomiast myszy, którym wstrzykiwano przez 30 dni SR9009 w dawce 100 mg na kilogram masy ciała, w porównaniu do gryzoni otrzymujących iniekcje bez środka aktywnego farmakologicznie, osiągnęły o ponad 50% lepszy czas w teście biegowym i przebiegły dystans dłuższy o ponad 50 procent.
Członkowie zespołu Estelle Woldt nie interesowali się zbytnio masą mięśniową, z uwagi na fakt, że wiele wyjaśnił w tej kwestii już wcześniej Pircher, badaniem opublikowanym po raz pierwszy we wrześniu 2004 roku. I tutaj autor dokonał manipulacji genetycznej, pozbawiając myszy receptora Rev-Erb alfa. Masa mięśniowa tych gryzoni, w stosunku do masy mięśniowej zwierząt normalnych, była niższa – w zależności od grupy mięśniowej – od 10 do 25 procent. Bez względu na rodzaj mięśnia – niższa była też o ok. 10% ogólna liczba włókien mięśniowych. Największy deficyt dotyczył włókien wolnokurczliwych typu I mięśnia płaszczkowatego łydki i wynosił ponad 20 procent. Z kolei największe, bo ok. 40-procentowe, upośledzenie syntezy białek kurczliwych, mierzone poziomem ciężkich łańcuchów miozyny, obserwowano również w tym samym mięśniu, tyle że we włóknach szybkokurczliwych typu IIA, wnoszących największy udział w rozwój masy mięśniowej kulturystów. Tak więc wyniki tej pracy dowodzą raczej jednoznacznie: Rev-Erb alfa odpowiada w ogromnej mierze za masę naszych mięśni; a niejako pośrednio możemy też wciągnąć z nich wniosek, że agoniści tych receptorów, jak np. SR9009, będą zdolni wspomagać przerost mięśni w odpowiedzi na trening siłowy.
Niesforny braciszek
Wiele receptorów jądrowych, jak np. receptory estrogenowe (ER), występuje w organizmie, w dwóch formach – alfa i beta. Przy czym – efekty aktywacji jednego i drugiego typu są zazwyczaj odmienne, a często bywa, że nawet – przeciwstawne. Tak więc również i w przypadku Rev-Erb mamy do czynienia z dwoma formami – alfa i beta. A że rolę receptorów alfa w kształtowaniu muskulatury już sobie wyjaśniliśmy – nadeszła pora, by powiedzieć cokolwiek o beta…
Wpływ Rev-Erb beta na ekspresję genów komórek mięśniowych przebadał gruntownie Ramakrishnan, publikując wyniki swej pracy w grudniu 2004 roku. Autor posłużył się tutaj dwoma typami izolowanych komórek mięśniowych – normalnymi oraz zmutowanymi tak, by wytwarzały w przewadze negatywną, nieaktywną kopię receptora Rev-Erb beta. Ponieważ autora interesował jedynie fakt – w jaki sposób Rev-Erb beta wpływa na ekspresję genów białek regulujących spalanie tłuszczów w komórkach mięśniowych, dlatego pomijam inne wyniki, a skupię się tylko na dwóch obserwacjach, które wydały mi się niezwykle niepokojące, jeżeli chodzi o stan naszego umięśnienia… Otóż, jak się okazało, komórki mięśniowe z nieaktywną wersją Rev-Erb beta produkowały o prawie 24% mniej miostatyny, aniżeli normalne komórki. Odwracając tę sytuację, możemy założyć, że aktywacja Rev-Erb beta zwiększy o podobną wartość produkcję tego znienawidzonego przez kulturystów hormonu. (Nie muszę chyba przypominać, że miostatyna to hormon o silnej aktywności antyanabolicznej i katabolicznej, i generalnie najpotężniejszy stoper rozwoju muskulatury.) Jakby tego było mało – na dokładkę – komórki takie produkowały też więcej (niby niewiele, bo tylko o 1%, ale jednak…) IL-15 – hormonu o niezwykle silnej aktywności anabolicznej, porównywalnej do siły działania bodaj najsilniejszego anaboliku naszego organizmu – osławionego IGF-1. I znowu – jeżeli odwrócić sytuację – okaże się, że aktywacja Rev-Erb beta może prowadzić do obniżenia o podobną wartość poziomu anabolicznego IL-15 w komórkach mięśniowych.
Dlaczego jednak o tym wszystkim piszę…? Co nas obchodzi Rev-Erb beta, skoro gadamy tutaj o typie alfa?! Otóż, jak się okazuje, SR9009 nie jest selektywnym agonistą Rev-Erb alfa, ale aktywuje jednocześnie Rev-Erb beta. I wprawdzie jego aktywność względem typu beta jest o jakieś 20% słabsza, aniżeli względem alfa, to jednak musimy liczyć się z realną groźbą pojawienia się efektów tej aktywacji. Dlatego ważne byłoby tutaj jakieś badanie, pokazujące wprost efekty działania SR9009 na rozwój masy mięśniowej. Czy jednak dysponujemy jakimiś podobnymi wynikami…?
Wspominany Profesor Thomas Burris jest autorem nie tylko SR9009, ale również jeszcze jednego agonisty obu receptorów Rev-Erb – SR9011. W związku z tym, objął patronat nad programem badawczym zespołu kierowanego przez Laurę Solt, mającym za zadanie ustalić: w jaki sposób agoniści Rev-Erb (SR9009 i SR9011) wpływają na regulację zachowania i metabolizmu w rytmie okołodobowym. Wyniki tej pracy, opublikowane w maju 2012 roku, wydają się nieść pewne ostrzeżenia dla siłaczy i pakerów…
Myszy, które otrzymywały iniekcje bez środka aktywnego farmakologicznie, zyskały średnio w ciągu 12 dni 1600 mg wagi ciała – w tym – prawie 200 mg tłuszczu i 1000 mg beztłuszczowej masy ciała. Natomiast gryzonie, którym podawano przez 12 dni 100 mg SR9011 na kilogram, zgubiły średnio 1000 mg masy ciała – w tym – 800 mg wagi tłuszczu całkowitego; niestety, przy okazji, utraciły też niecałe 200 mg beztłuszczowej masy ciała. To przykre, bo przecież wszyscy wiemy, że to właśnie tkanka mięśniowa wnosi największy udział w wagę beztłuszczowej masy ciała.
Podobne doświadczenie, tyle że z wykorzystaniem SR9009, wykonano na myszach tuczonych specjalnie opracowaną, wysokokaloryczną i wysokotłuszczową dietą. Wprawdzie, w tym przypadku, autorzy nie zmierzyli (lub przezornie nie podali) zmian w beztłuszczowej masie ciała, ale wiele możemy doczytać się tutaj pomiędzy wierszami… Myszy traktowane nieaktywnymi zastrzykami utraciły średnio 13% masy ciała – w tym – ok. 5% wagi tłuszczu całkowitego. Natomiast gryzonie, otrzymujące przez 30 dni 100 mg SR9009 na kilogram, pożegnały się z 22 procentami masy ciała – w tym – z 14 procentami wagi tłuszczu. Kiedy przeprowadzimy prosty rachunek – wyliczymy, że w pierwszym przypadku doszło do 8-procentowego ubytku beztłuszczowej masy ciała, zaś w drugim – 14-procentowego, a różnica pomiędzy grupami wyniosła 6% – na niekorzyść grupy SR9009.
Nieco więcej optymizmu wnosi jeszcze jeden test, wykonany w ramach tego samego badania na gryzoniach otyłych genetycznie (chodzi o tzw. „myszy ob/ob” ze zmutowanym genem otyłości)… Tym razem autorzy obserwowali przez 12 dni: na ile podawanie 100 mg SR9009 na kilogram powstrzyma przyrost wagi tych zwierząt. Kiedy, w okresie tej obserwacji, gryzonie z grupy kontrolnej zgromadziły ponad 5% tłuszczu w stosunku do ogólnej masy ciała, to zwierzęta otrzymujące SR9009 – niewiele ponad trzy procent. Teoretycznie wyglądało więc na to, że myszy z grupy SR9009, w porównaniu z gryzoniami z grupy kontrolnej, poprawiły o 2% swoją masę beztłuszczową, w stosunku do ogólnej wagi ciała.
Co o tym wszystkim myśleć…?
Co by nie powiedzieć: wszystkie te doniesienia nie brzmią, niestety, jednoznaczne… SR9011 jest o jakieś 40% silniejszym agonistą typu beta, niż alfa, dlatego nie dziwi, że – w świetle przedstawionych wyżej informacji o relacjach pomiędzy Rev-Erb beta a miostatyną i IL-15 – wpływa negatywnie na konstytucję umięśnienia zwierząt. Natomiast SR9009, jako silniejszy agonista receptorów alfa, wypadał w dotychczasowych badaniach dosyć kontrowersyjnie („na dwoje babka wróżyła”), jeżeli mówimy oczywiście o jego wpływie rozwój tkanki mięśniowej. W sierpniu Burris informował, że SR9009 stał się oficjalnym kandydatem na nowy lek i że projektowane są już jego badania kliniczne z udziałem wolontariuszy. Te prace na pewno nam więcej wyjaśnią, ale na ich wyniki musimy jeszcze trochę poczekać; wydaje mi się, że przynajmniej kilka lat… Znając jednak życie, podejrzewam, że – jak to już wielokrotnie bywało – zanim nowy lek wzbogaci arsenał środków terapeutycznych, wcześniej wpadnie w ręce sportowców. Wtedy też na pewno wiele się dowiemy – z dyskusji na forach internetowych. Gdyby jednak SR9009 pojawił się na czarnym rynku, a ja – jako zawodnik – pracowałbym aktualnie nad rozwojem masy mięśniowej, byłbym raczej ostrożny i podszedłbym do oferty zakupu z umiarkowanym sceptycyzmem. Jednakże, pomimo dystansu do SR9009, poszukiwania skutecznych anabolików pośród ligandów (wiązaczy) Rev-Erb uznaję za bardzo dobry pomysł…! Wszystko bowiem wskazuje na to (przynajmniej – jak na razie), że aktywacja samych Rev-Erb alfa powinna skutkować poprawą stanu umięśnienia. Może więc uda się zsyntetyzować kiedyś wysoko selektywnego agonistę samego typu alfa…? Co więcej: blokada Rev-Erb beta może doprowadzić do obniżenia poziomu miostatyny, a co to oznacza dla mięśni (?) – nie muszę chyba tłumaczyć, bo Internet roi się od zdjęć muskularnych dzieci i zwierząt z deficytem tego hormonu. Może więc uda się zsyntetyzować selektywnego antagonistę receptora Rev-Erb beta, który dałby początek nowej grupie blokerów miostatyny? A jeszcze lepiej: selektywnego modulatora receptorów Rev-Erb, który aktywowałby typ alfa, a jednocześnie blokował typ beta. Czy naukowcy pociągną ten temat i czy wyniknie z tego coś wyjątkowo atrakcyjnego dla kulturystów (?) – czas pokaże… Jednakże, na dzień dzisiejszy, SR9009 jawi się nam jako środek niezwykle atrakcyjny dla sportowców – ale tylko pracujących nad poprawą wytrzymałości lub redukcją wagi.
